Complexes cavitands biomimétiques pour la reconnaissance moléculaire et la catalyse : des milieux organiques vers l’eau

Biomimetic cavitand complexes for molecular recognition and catalysis : from organic media to water

• Auteur / Autrice : Solène Collin
• Direction : Olivia Reinaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 06/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques / LCBPT - UMR 8601
• Jury : Président / Présidente : Kristin Bartik
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivia Reinaud, Kristin Bartik, David Sémeril, Pascale Delangle, Mickaël Ménand, Cyrille Monnereau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David Sémeril, Pascale Delangle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse (chimie)

Ligands

Reconnaissance moléculaire

Enzymes à zinc

Catalyse

Métalloenzymes

Anions

Bionique

Mots clés libres

Biomimétisme

Zinc

Résorcinarène

Hydrosoluble

Reconnaissance d'anions

Biomimetism

Zinc

Resorcinarene

Water-solubility

Anion recognition

Résumé

Les métalloenzymes comportent en leur site actif (au moins) un ion métallique qui a un rôle clé pour la catalyse. Les enzymes à zinc sont responsables de réactions variées, principalement hydrolytiques. L'un des objectifs de la chimie bio-inorganique est d'en développer des modèles afin de mieux en comprendre le fonctionnement et d'élaborer des catalyseurs performants. Plusieurs degrés de biomimétisme peuvent être obtenus. Les structures les plus simples reproduisent uniquement la première sphère de coordination. Des modèles plus élaborés tiennent compte d'effets de seconde sphère de coordination, par ajout au niveau intramoléculaire de donneurs de liaisons hydrogènes par exemple. La littérature montre qu'ils permettent de caractériser des intermédiaires intervenant dans les mécanismes enzymatiques ou d'améliorer la réactivité des systèmes. Une approche biomimétique plus fidèle et originale est suivie dans notre laboratoire. Elle consiste en la conception d'un modèle incorporant des effets de première, seconde et troisième sphère de coordination. Les systèmes sont composés d'une cavité hydrophobe résorcinarène associée à quatre bras imidazoles coordinant un cation métallique. Le complexe organosoluble de Zn(II) est un récepteur de petites molécules présentant une fonction acide, telles que l'acide acétique, l'acétylacétone, mais aussi l'acétamide, sélectivement inclus dans la cavité sous forme d'anions grâce à l'assistance basique intramoléculaire d'un bras imidazole hémilabile. Une étude relative à l'hydratation de l'acétonitrile montre la formation efficace sélective d'acétamide grâce à l'association de trois paramètres: la cavité qui reconnaît le substrat, l'ion métallique qui permet de l'activer et la présence d'un bras hémilabile qui permet la coordination de H2O en position cis de MeCN et joue le rôle de base assistant l'attaque nucléophile. Le modèle est ensuite adapté dans l'eau. Deux stratégies sont suivies : la synthèse d'un nouveau ligand hydrosoluble (WRim4) comportant des groupements chargés et l'incorporation du système organique dans des micelles (MRim4). Les propriétés des deux systèmes vis-à-vis de la coordination du zinc et de la reconnaissance d'invités sont similaires malgré la différence d'environnement chimique. Les complexes sont des récepteurs d'anions, tels que l'acétate, l'acétamide et l'acétylacétone, liés sous forme déprotonée sur une large gamme de pH. En particulier, l'inclusion d'acétamide à pH neutre indique un abaissement de pKa considérable de 8 unités. Le complexe hydrosoluble MRim4Zn est un récepteur aussi performant que WRim4Zn dans l'eau, ce qui souligne le rôle crucial de la cavité pour la reconnaissance. Les propriétés réceptrices du complexe WRim4Zn sont étudiées plus en détail. Le cas des monoalkylphosphates est particulièrement intéressant. Les phosphates sont en effet omniprésents dans le vivant, et les récepteurs qui en sont sélectifs sont recherchés. Les résultats sont remarquables : des invités à chaîne longue sont inclus pour la première fois dans ce type de système avec des affinités considérables dans l'eau. Le système est sélectif des mono- par rapport aux di- et trialkylphosphates ainsi que des chaînes linéaires de moins de sept carbones. Une étude RMN permet de proposer un mode de coordination différent du métal dû à la nature bisanionique du phosphate et à sa géométrie tétraédrique, ce qui permet de faciliter le repliement de la chaîne dans la cavité. La cavité résorcinarène apporte au système WRim4Zn des propriétés réceptrices et une sélectivité qui restent encore à explorer. La reconnaissance de dérivés soufrés et de peptides modifiés (acétylés ou phosphorylés) est notamment à étudier. De plus, la réactivité des systèmes reste en grande partie à découvrir. En milieu organique, l'étude pourra être étendue à un panel de substrats pour mieux cerner les capacités des complexes. Dans l'eau, les réactions enzymatiques pourront être investiguées, notamment hydrolytiques.

Metalloenzymes involve within their active site (at least) one metal ion that has a key role for catalysis. In particular, zinc enzymes are responsible for diverse reactions, mainly hydrolytic. One of the objectives of bio-inorganic chemistry is to develop models of these metalloenzymes in order to better understand their functioning and obtain efficient catalysts. Different degrees of biomimetism can be achieved. The simplest structures only reproduce the first coordination sphere. More elaborate models involve second sphere effects, by addition of an intramolecular hydrogen bond donor for instance. According to literature, they allow to characterize intermediates involved in enzymatic mechanisms or to increase reactivity. A more faithful and original biomimetic approach is used in our group. It consists in synthesizing a model incorporating first, second and third coordination sphere effects. The systems combine a hydrophobic resorcinarene cavity and four imidazole arms coordinating a metal ion. The organic Zn(II) complex is a remarkable receptor for small molecules involving an acidic function, such as acetic acid, acetylacetone, and acetamide. These are selectively coordinated within the cavity thanks to the intramolecular basic assistance of an hemilabile imidazole arm that allows coordination in the anionic form. This ability was also used for reactivity. The study of acetonitrile hydration reveals the efficient and selective formation of acetamide thanks to the association of three parameters: the cavity recognizes the substrate, the metal ion activates it and the hemilabile arm allows coordination of a water molecule in cis position from acetonitrile and acts as a base assisting the nucleophilic attack. The model is then adapted into water. Two strategies are considered: synthesis of a new water-soluble ligand (WRim4) with charged hydrophilic groups and incorporation of the organic system into micelles (MRim4). The properties of both systems towards zinc coordination and molecular recognition are similar despite different chemical environments. Both complexes are receptors for small anions, such as acetate, acetamide or acetylacetone, bound under deprotonated form, over a wide pH range. Especially, acetamide is coordinated under anionic form at neutral pH, which indicates a significant pKa decrease of 8 pH units. The water-soluble complex MRim4Zn and WRim4Zn are equally efficient receptors in water, which underlines the decisive role of the cavity for molecular recognition. The recognition properties of WRim4Zn are investigated in more detail. Monoalkylphosphates are of particular interest. Phosphates are indeed ubiquitous in nature, for which selective receptors are needed. Remarkable results were obtained: guests with long alkyl chains were included for the first time in this type of system with significant affinity in water. The system is selective for mono- over di- and trialkylphosphates and for linear alkyl chains below seven carbones. An NMR study suggests that chain folding is facilitated by a different coordination mode due to the double-charged and tetrahedral nature of the phosphate. The resorcinarene cavity brings to WRim4Zn recognition properties and a selectivity that remains largely unexplored. In particular, recognition of sulfur derivatives as well as modified peptides (acetylated or phosphorylated) should be investigated. Moreover, the reactivity of the systems is still mostly unknown. In organic medium, a wider range of substrates should be scrutinized in order to better understand the capacities of our systems. In water, enzymatic reactions could be considered, especially hydrolytic or hydration activity.