Ttc7a, un nouveau régulateur de la fonction des cellules souches hématopoïétiques et de la réponse au stress

Ttc7a, a new regulator of hematopoietic stem cells functions and stress response

• Auteur / Autrice : Claire Leveau
• Direction : Geneviève de Saint Basile
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 09/10/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Hermine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Geneviève de Saint Basile, Olivier Hermine, Lionel Tintignac, William Vainchenker, Evelyne Lauret, Sandrine Sarrazin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lionel Tintignac, William Vainchenker

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système immunitaire

Cellules souches hématopoïétiques

Mots clés libres

Ttc7a

Cellules souches hématopoïétiques

Stress du RE

Prolifération

Ttc7a

Hematopoietic stem cells

ER stress

Proliferation

Résumé

Il est nécessaire au système immunitaire de se développer correctement et de maintenir une balance à l'état basal afin d'être dans des conditions optimales pour répondre à des agressions extérieures. Les mécanismes permettant le maintien de l'homéostasie du système immunitaire ne sont pas encore tout à fait compris. Ttc7a est une protéine peu connue et exprimée de façon ubiquitaire dont l'absence cause d'importantes altérations du système immunitaire à l'état basal dans la souris comme chez l'homme. Dans cette thèse, nous avons cherché à comprendre le rôle de Ttc7a dans le développement et l'homéostasie du système immunitaire en utilisant un modèle murin déficient pour cette protéine. La première partie de notre travail a consisté à déterminer la contribution des différentes populations hématopoïétiques dans les manifestations liées au défaut de Ttc7a dans la souris. Bien que les populations non-hématopoïétiques soient majoritairement responsables de la sévérité de la pathologie, l'absence de Ttc7a joue un rôle intrinsèque dans les cellules du système immunitaire causant une hyperprolifération des leucocytes et une anémie. Nous avons notamment découvert un rôle important de Ttc7a dans la fonction des cellules souches hématopoïétiques (CSHs) qui sont à l'origine de toutes les cellules du sang. Les CSHs déficientes pour Ttc7a présentent un potentiel d'auto-renouvèlement exacerbé induisant une augmentation de leur potentiel de reconstitution qui pourrait être à l'origine de l'hyper-prolifération des cellules en périphérie. De plus nous avons démontré que le défaut de Ttc7a est associé à une resistance accrue au stress et notamment au stress du réticulum endoplasmique dans les CSHs comme dans les leucocytes. Ce travail permet une meilleure compréhension des mécanismes modulant l'homéostasie du système immunitaire. De plus, les mutations touchant le gène Ttc7a étant la cause de déficits immunitaires sévères, la compréhension des fonctions régulées par ce gènes sont nécessaire pour le développement de nouvelles thérapies adéquates.

The immune system needs to develop properly and to maintain a balance at a steady state to be able to respond to external injuries. Mechanisms allowing the maintenance of immune system homeostasis are not well understood. Ttc7a is a poorly known and ubiquitously expressed protein. The absence of Ttc7a causes important alterations of the immune system at a steady state in mouse and human. In this thesis, we seek to understand the role of Ttc7a in the development and homeostasis of the immune system using a mouse model deficient for this protein. The first part of our work consisted to determine the contribution of the different hematopoietic populations in manifestations related to the loss of Ttc7a in mice. Even if non-hematopoietic populations are mostly responsible of the severity of the pathology, the loss of Ttc7a play an intrinsic role in immune cells inducing a hyper proliferation of leucocytes and anemia. Interestingly, we discovered an important role of Ttc7 in the function of hematopoietic stem cells (HSCs) which are the origin of all cells in the blood. Ttc7a-deficient HSCs present with an exacerbated self-renewal potential inducing an increased reconstitution potential which might be responsible of peripheral leucocyte hyper-proliferation. Moreover, we demonstrated that loss of Ttc7a is associated to a more important resistance to stress and particularly to ER stress in HSCs and mature leucocytes. This work allow a better understanding of mechanisms modulating immune homeostasis. Moreover, mutations affecting Ttc7a being the cause of severe immune deficiencies, the understanding of functions regulated by Ttc7a are necessary to develop new therapeutic strategies.