Vaccination anti-pneumococcique chez les sujets à risque d'infections invasives à pneumocoques et prévention de l'hyporéponse

Anti-pneumococcal vaccines in patients at risk of invasive pneumococcal disease and prevention of hyporesponsiveness

• Auteur / Autrice : Mathilde Bahuaud
• Direction : Frédéric Batteux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 27/09/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin / UM3 (UMR 8104 / U1016)
• Jury : Président / Présidente : Odile Launay
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Batteux, Odile Launay, Stéphane Paul, Amélie Jeanne Servettaz, Emmanuelle Varon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Paul, Amélie Jeanne Servettaz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effets des médicaments

Vaccination

Infections à pneumocoque

Mots clés libres

Vaccination anti-pneumococcique

Vaccin polysaccharidique

Hyporéponse

Streptococcus pneumoniae

Pneumocoque

Infections invasives à pneumocoque

Pneumococcal vaccines

Polysaccharide vaccine

Hyporesponsiveness

Streptococcus pneumoniae

Pneumococcus

Invasive pneumococcal disease

Résumé

Deux vaccins sont actuellement disponibles pour la prévention des infections invasives à pneumocoques (IIP) : un vaccin polysaccharidique Pneumovax® (PPV23) et un vaccin conjugué Prevenar13® (PCV13), induisant respectivement une protection contre 23 et 13 sérotypes. Le PPV23 est considéré comme faiblement immunogène, en particulier chez les personnes âgées et les patients immunodéprimés. Le PCV13, en revanche, en raison de la conjugaison à une protéine porteuse, présente l'avantage d'induire une réponse immunitaire T-dépendante, non observée avec le vaccin PPV23. Dans notre travail nous avons donc évalué l'impact des stratégies vaccinales utilisant le PCV13 et le PPV23 sur différentes populations de patients à risque. Dans une première étude, nos résultats sur la vaccination anti-pneumococcique chez des patients atteints de myélome indolent (SMM) ont montré qu'une dose de PCV13 seul, induisait une réponse immune transitoire et de faible persistance. Ces résultats suggéraient l'utilisation d'un schéma vaccinal incluant plusieurs doses de PCV13 ou une association avec le PPV23. Depuis 2013, ce schéma combiné du PCV13 et du PPV23 est le schéma recommandé par la Haute Autorité de Santé en France chez les patients à risque, avec les délais suivants : une dose de PCV13 suivie d'une dose de PPV23, 8 semaines après. Nous avons par la suite étudié cette stratégie vaccinale combinée chez des patients à risque d'IIP : patients atteints de lupus érythémateux systémique (SLE) et patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Nos résultats montrent une immunogénicité à court terme de la stratégie combinée, mais une protection qui ne persiste pas au-delà de deux ans. De façon surprenante, les taux d'anticorps 2 ans après la vaccination, sont inférieurs aux taux pré-vaccinaux pour les patients PR. Cet effet délétère du PPV23 sur la réponse vaccinale induite par le PCV13 est appelé hyporéponse. Ce phénomène, observé chez les patients PR, ne se retrouve pas chez les patients SLE dont la vaccination PPV23 a été effectuée plus à distance du PCV13. Ces résultats suggèrent que le schéma vaccinal plus tardif (c'est-à-dire une vaccination par le PPV23 six mois après le PCV13 au lieu de deux mois) inhiberait le phénomène d'hyporéponse. Dans une troisième partie, nous avons comparé différents schéma vaccinaux modulant les doses des vaccins et les délais d'injection chez des volontaires sains mais également dans un modèle murin d'hyporéponse développé au sein du laboratoire. Notre hypothèse était que la modulation du schéma vaccinal utilisant les 2 vaccins pouvait à la fois induire une protection à long terme et prévenir l'hyporéponse. Nos résultats ont montré que l'utilisation d'une dose diminuée de PPV23 ou l'injection concomitante des deux vaccins n'empêchaient pas l'hyporéponse. En revanche, en allongeant le délai entre le PCV13 et le PPV23, le phénomène d'hyporéponse est limité. Des études cliniques chez les patients à risque d'IIP sont nécessaires afin d'évaluer une stratégie combinée tardive, où le PPV23 serait reçu au moins 6 à 12 mois après le PCV13.

Two vaccines are currently available for the prevention of invasive pneumococcal diseases (IPD): a polysaccharide vaccine, Pneumovax® (PPV23) and a conjugate vaccine, Prevenar13® (PCV13), inducing protection against 23 and 13 serotypes, respectively. PPV23 is considered to be weakly immunogenic, particularly in the elderly and immunocompromised patients. PCV13, however, due to the conjugation to a carrier protein, has the advantage of inducing a T-dependent immune response, not observed with PPV23 vaccine. In our work, we therefore evaluated the impact of vaccine strategies using PCV13 and PPV23 on different populations of patients at risk of IPD. In a first study, our results on anti-pneumococcal vaccination in patients with smoldering myeloma (SMM) showed that a single dose of PCV13 induces a transient immune response and long term persistence. These results suggested the use of a vaccination schedule including several doses of PCV13 or association with the PPV23. Since 2013, this combined strategy of PCV13 and PPV23 is recommended by la Haute Autorité de Santé (HAS) for patients at risk, with the following delays: a dose of PCV13 followed by a dose of PPV23, 8 weeks later. We then studied this combined vaccine strategy in patients at risk of IPD: patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and patients with rheumatoid arthritis (RA). Our results show a short-term immunogenicity of the combined strategy, but a protection that does not persist beyond two years. Surprisingly, antibody levels 2 years after vaccination are lower than pre-vaccine levels for RA patients. This negative effect of PPV23 on PCV13-induced immune response is called hyporesponsiveness. This phenomenon, observed in RA patients, is not found in SLE patients who received PPV23 vaccination at distance from PCV13. These results suggest that the delayed vaccination schedule (ie, PPV23 vaccination six months after PCV13 instead of two months) could inhibit the hyporesponsiveness phenomenon. In a third study, we compared different vaccine strategies modulating vaccine doses and injection times in healthy volunteers but also in a mouse model of hyporesponsiveness developed in our laboratory. Our hypothesis was that modulation of the vaccine schedule using both vaccines could both induce long-term protection and prevent hyporesponsiveness. Our results showed that decreased doses of PPV23 or concomitant injection of both vaccines did not prevent hyporesponsiveness. However, by increasing the delay between PCV13 and PPV23, the phenomenon of hyporesponsiveness is limited. Clinical studies in patients at risk of IPD are needed to evaluate a delayed combined strategy, where PPV23 would be received at least 6 to 12 months after PCV13.