Mode d'action d'un inhibiteur de l'aminopeptidase A actif par voie orale, comme agent antihypertenseur à action centrale

Mode of action of an orally active aminopeptidase A inhibitor, as a centrally acting antihypertensive agent

• Auteur / Autrice : Réda Hmazzou
• Direction : Catherine Llorens-Cortes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 19/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Joël Ménard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joël Ménard, Anne-Monique Nuyt, Christian Thuillez, Yannick Marc
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Monique Nuyt, Alexandre Persu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antihypertenseurs

Inhibiteurs

Aminopeptidase A

Angiotensine

Enzyme de conversion de l'angiotensine

Système rénine-angiotensine

Hypertension artérielle

Mots clés libres

Hypertension

Système rénine-angiotensine cérébrale

Rats DOCA-Salt

Hypertension

Enzyme de conversion de l'angiotensine de type 2

Angiotensine 1-7

Récepteur Mas

Aminopeptidase A

Blood pressure

Brain renin-angiotensin system

DOCA-Salt rats

Hypertension

Angiotensin converting enzyme type 2

Angiotensin 1-7

Mas receptor

Aminopeptidase A

Résumé

Mes travaux de thèse ont porté sur l'aminopeptidase A (APA) qui dans le cerveau est responsable de la formation de l'angiotensine (Ang) III à partir de l'AngII. L'AngIII cérébrale et non l'AngII, comme établi à la périphérie est l'un des principaux peptides effecteurs du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral qui augmente la sécrétion de vasopressine (AVP) et exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle central de la pression artérielle (PA) chez le rat hypertendu. Ainsi le blocage de l'APA cérébrale par un inhibiteur spécifique et sélectif de cette enzyme, l'EC33 ou le RB150 (une prodrogue de l'EC33) bloque la formation de l'AngIII cérébrale et diminue la pression artérielle chez le rat hypertendu ainsi que la sécrétion d'AVP dans la circulation sanguine, suggérant que l'APA cérébrale constitue une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l'HTA. Le but de mes travaux de thèse a été d'approfondir le mécanisme d'action du RB150 dans le SRA cérébral. En effet lorsque l'on injecte l'EC33/RB150 par voie intracérébroventriculaire, on bloque la formation de l'Ang III cérébrale mais on n'observe pas d'accumulation de l'AngII. J'ai mis en évidence que lors du blocage de l'APA par le RB150, une autre voie métabolique de l'AngII est activée correspondant à l'enzyme de conversion de type II (ACE2), qui convertit l'AngII en angiotensine 1-7 (Ang1-7). L'Ang1-7 en agissant sur son récepteur, le récepteur Mas, participe à la baisse de la PA et de la sécrétion d'AVP induite par le RB150. J'ai d'autre part participé à une étude qui a permis d'évaluer les effets d'un traitement chronique par le RB150 (24 jours administré par voie orale) chez le rat hypertendu DOCA-sel vigile sur l'inhibition de l'activité APA cérébrale, la PA, la sécrétion systémique d'AVP, la diurèse et les paramètres métaboliques. Ces travaux ont permis de compléter les données sur le RB150/QGC001 qui est à l'heure actuelle en essai clinique Phase IIb chez le patient hypertendu en surpoids.

My thesis focused on aminopeptidase A (APA), which in the brain is responsible for the formation of angiotensin (Ang) III from AngII. Cerebral AngIII and not AngII, as established at the periphery, is one of the major brain renin-angiotensin system (RAS) effector peptides that increases vasopressin secretion (AVP) and exerts a tonic stimulatory effect on the control of blood pressure (BP) in the hypertensive rat. Thus, the blockade of cerebral APA by a specific and selective inhibitor of this enzyme, EC33 or RB150 (an EC33 prodrug), blocks the formation of cerebral AngIII and decreases AVP release into the bloodstream relusting in a decrease of blood pressure in hypertensive rats, suggesting that brain APA is a potential new therapeutic target for the treatment of hypertension. The goal of my PhD work was to delineate the mechanism of action of RB150 in brain RAS. When EC33 / RB150 is injected by intracerebroventricular route the formation of cerebral Ang III is blocked, but no accumulation of AngII is observed. I have shown that when APA is blocked by RB150, another metabolic pathway of AngII is activated corresponding to the angiotensine-converting enzyme type 2 (ACE2), which converts AngII to angiotensin 1 -7 (Ang1-7). Ang1-7 acting on its receptor, the Mas receptor, participates in the decrease of AVP release in the bloodstream and blood pressure induced by RB150. I also participated in a study that evaluated the effects of chronic treatment with RB150 (24 days administered orally) in hypertensive DOCA-salt rats on the inhibition of brain APA activity, blood pressure, AVP release, diuresis and metabolic parameters. This work completed the study on the RB150 / QGC001 that is currently in Phase IIb clinical trial in the overweight hypertensive patient.