Interaction de nanovecteurs avec la barrière placentaire : conception de nanomédicaments pour le traitement de la prééclampsie

Nanocarriers' interactions with the placental barrier : conception of nanomedicines for preeclampsia treatment

• Auteur / Autrice : Lucie Valéro
• Direction : Karine Andrieux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biothérapie
• Date : Soutenance le 08/10/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : René Holm
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : René Holm, Pascale Chavatte-Palmer, Hervé Hillaireau, Ali Salanti, Thierry Fournier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Chavatte-Palmer, Hervé Hillaireau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Femmes enceintes

Médicaments -- Conception

Nanomédecine

Thérapeutique

Toxémie gravidique

Placenta

Liposomes

Mots clés libres

Nanomédicament

Délivrance de agents thérapeutiques

Liposomes

Thérapie anti-Sens

Placenta

Prééclampsie

Nanomedicine

Liposomes

Antisense therapy

Placenta

Preeclampsia

Résumé

Aujourd'hui, le développement de médicaments pour les femmes enceintes reste un défi majeur. De nouvelles approches permettant de contrôler la pénétration placentaire des agents thérapeutiques ainsi que leur accumulation et leur passage transplacentaire sont nécessaires. Les connaissances dans le domaine des nanomédicaments pourraient encourager le développement de thérapies innovantes s'attaquant à des complications spécifiques de la grossesse où les tissus à cibler sont soit maternels, soit placentaires, soit foetaux. Les nanomédicaments seraient parfaitement adaptés pour le traitement des femmes enceintes : l'encapsulation d'agents thérapeutiques dans des nanovecteurs permettrait en effet d'optimiser leur biodistribution, en délivrant une plus grande partie des molécules actives aux tissus ciblés. Les liposomes sont les nanovecteurs les mieux connus, avec un recul important sur leur tolérance clinique, ainsi ils paraissent pertinents pour une administration aux femmes enceintes. Parmi les complications impliquant le placenta, la prééclampsie est une pathologie sévère de la grossesse ne bénéficiant pas de traitement à ce jour. Le premier objectif de ce travail était alors de mettre en place une méthodologie d'évaluation du potentiel des liposomes dans le contexte de la femme enceinte. Les explants placentaires suspendus ont été suggérés comme modèle d'évaluation en complément du placenta humain perfusé. La combinaison de ces deux modèles ex vivo a permis de mesurer la pénétration placentaire et le passage transplacentaire, à la fois du nanovecteur et de l'agent thérapeutique modèle encapsulé. Le second objectif de cette thèse était la conception de nanomédicaments pour le traitement de la prééclampsie. D'après les données de la littérature, une réduction du facteur anti-angiogénique circulant sFlt-1 via l'utilisation de biomolécules spécifiques comme des siRNA ou des oligonucléotides serait une stratégie prometteuse. En suivant cette approche, le potentiel de plusieurs formulations liposomales dans la délivrance de thérapie anti-sens aux cellules placentaires humaines a été démontré in vitro. De plus, plusieurs séquences anti-sens ont été conçues spécifiquement et leur impact sur la production de sFlt-1 par les cellules placentaires a été évalué. A l'issue de cette thèse, nous rapportons la mise en place d'une méthodologie d'évaluation des interactions de nanomédicaments avec la barrière placentaire, permettant d'évaluer à la fois agents thérapeutique et nanovecteurs. Ces outils ont permis de rassembler les premiers résultats à propos de la conception d'un nanomédicament optimal pour la prééclampsie. En conclusion, ce travail ouvre la voie au développement de nanomédicaments spécifiques pour le traitement de pathologies de la grossesse.

Today, there is a lack of research on innovative strategies to treat pregnant women. New approaches to control placental penetration, accumulation and passage of drugs would encourage innovative therapies to treat specific pregnancy complications where only the maternal tissues, the placenta itself or the fetus are the targets. Nanocarriers could be completely adapted for the treatment of pregnant women : loading drugs into nanocarriers aims at modifying their biodistribution by carrying a larger part of the drugs to the targeted tissue. Among drug delivery systems, liposomes appear as one of the most well-known and safest nanocarriers for pregnant women administration. Within the complications involving the placenta, preeclampsia is a severe pregnancy disease still without treatment. The first objective of this work was therefore to establish a methodology to evaluate the potential of liposomal nanocarriers in the pregnant patient context. The suspended human placental explant was suggested as an evaluation tool in complement to the perfused human placenta model. The combination of those two ex vivo models allowed qualitative and quantitative assessment of both drugs' and carriers' placental penetration and transplacental passage. The second objective of this thesis was to conceive nanomedicines for the treatment of preeclampsia. From the literature data, we envisioned that reduction of the circulating antiangiogenic factor sFlt-1 through the use of specific biomolecules like siRNA or oligonucleotides was a promising therapeutic strategy. Following this approach, the potential of several liposomal formulations for antisense therapy delivery to human placental cells was demonstrated in vitro. Moreover several antisense sequences were specifically designed and the impact on sFlt-1 production by placental cells was evaluated. In this thesis, we report the setting up of an evaluation methodology of interactions between nanomedicine and the placental tissue, allowing to assess both drugs and nanocarriers. The suggested tools helped gather the first leads on the optimal design of nanomedicine for preeclampsia. Overall, this work may pave the way for the development of pharmaceutical formulations designed for the treatment of pregnant women pathologies.