Thèse soutenue

Interaction de nanovecteurs avec la barrière placentaire : conception de nanomédicaments pour le traitement de la prééclampsie

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Auteur / Autrice : Lucie Valéro
Direction : Karine Andrieux
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biothérapie
Date : Soutenance le 08/10/2018
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
Laboratoire : Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (UTCBS) (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : René Holm
Examinateurs / Examinatrices : René Holm, Pascale Chavatte-Palmer, Hervé Hillaireau, Ali Salanti, Thierry Fournier
Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Chavatte-Palmer, Hervé Hillaireau

Résumé

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Aujourd'hui, le développement de médicaments pour les femmes enceintes reste un défi majeur. De nouvelles approches permettant de contrôler la pénétration placentaire des agents thérapeutiques ainsi que leur accumulation et leur passage transplacentaire sont nécessaires. Les connaissances dans le domaine des nanomédicaments pourraient encourager le développement de thérapies innovantes s'attaquant à des complications spécifiques de la grossesse où les tissus à cibler sont soit maternels, soit placentaires, soit foetaux. Les nanomédicaments seraient parfaitement adaptés pour le traitement des femmes enceintes : l'encapsulation d'agents thérapeutiques dans des nanovecteurs permettrait en effet d'optimiser leur biodistribution, en délivrant une plus grande partie des molécules actives aux tissus ciblés. Les liposomes sont les nanovecteurs les mieux connus, avec un recul important sur leur tolérance clinique, ainsi ils paraissent pertinents pour une administration aux femmes enceintes. Parmi les complications impliquant le placenta, la prééclampsie est une pathologie sévère de la grossesse ne bénéficiant pas de traitement à ce jour. Le premier objectif de ce travail était alors de mettre en place une méthodologie d'évaluation du potentiel des liposomes dans le contexte de la femme enceinte. Les explants placentaires suspendus ont été suggérés comme modèle d'évaluation en complément du placenta humain perfusé. La combinaison de ces deux modèles ex vivo a permis de mesurer la pénétration placentaire et le passage transplacentaire, à la fois du nanovecteur et de l'agent thérapeutique modèle encapsulé. Le second objectif de cette thèse était la conception de nanomédicaments pour le traitement de la prééclampsie. D'après les données de la littérature, une réduction du facteur anti-angiogénique circulant sFlt-1 via l'utilisation de biomolécules spécifiques comme des siRNA ou des oligonucléotides serait une stratégie prometteuse. En suivant cette approche, le potentiel de plusieurs formulations liposomales dans la délivrance de thérapie anti-sens aux cellules placentaires humaines a été démontré in vitro. De plus, plusieurs séquences anti-sens ont été conçues spécifiquement et leur impact sur la production de sFlt-1 par les cellules placentaires a été évalué. A l'issue de cette thèse, nous rapportons la mise en place d'une méthodologie d'évaluation des interactions de nanomédicaments avec la barrière placentaire, permettant d'évaluer à la fois agents thérapeutique et nanovecteurs. Ces outils ont permis de rassembler les premiers résultats à propos de la conception d'un nanomédicament optimal pour la prééclampsie. En conclusion, ce travail ouvre la voie au développement de nanomédicaments spécifiques pour le traitement de pathologies de la grossesse.