Implication du récepteur AHR dans la myélinisation et la MPNST

The involvement of AHR in peripehral myelination and nerve sheath tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Nirmal Kumar Sampathkumar
• Direction : Charbel Massaad
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 10/04/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Coumoul
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Coumoul, Abdel Ghoumari, Sandrine Betuing, Lawrence Rajendran, Éric Pasmant
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Abdel Ghoumari, Sandrine Betuing
• DOI : 10.70675/2a3c9c86z51bez4349z9226z1b32c0210df5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myélinisation

Récepteur aux hydrocarbures aromatiques

Myéline

Cellules de Schwann

Cancer

Mots clés libres

Myélinisation

Ahr

Signalisation Wnt/ β-Caténine

Gènes de la myéline

Cellules de Schwann

Cancer

Mpnst

Myelination

Ahr

Wnt/β-Catenin signaling

Myelin genes

Schwann cells

Cancer

Mpnst

Résumé

Le récepteur d'hydrocarbure d'aryle est bien connu pour favoriser le métabolisme xénobiotique chez les vertébrés, tandis que son homologue sans épine chez les invertébrés ne le peut pas. Ceci suggère clairement que la procréation assistée a d'autres rôles endogènes dans la fonction cellulaire. L'AHR est impliquée dans le développement du coeur, du foie, du système reproducteur ... Néanmoins, les fonctions endogènes de l'AHR dans le système nerveux et en particulier dans les nerfs périphériques restent insaisissables. Nous avons concentré nos travaux sur le rôle de la procréation assistée dans le processus de myélinisation, qui est essentiel à la bonne conduction du signal nerveux. Dans cette étude, nous décrivons que l'absence constitutive de Ahr chez la souris conduit à des défauts de locomotion et de la myéline plus mince avec une dysrégulation de l'expression des gènes de la myéline au cours du développement. Nous confirmons cette observation chez les souris knock-out spécifiques à la cellule de Schwann. En outre, nous démontrons une diaphonie étroite entre les voies AHR et Wnt / β-Caténine où le knock-down de Ahr dans MSC80 améliore l'expression des composants de la voie Wnt / β-Caténine et induit le recrutement de β-Caténine sur les promoteurs de gènes de myéline. Ainsi, la régulation des gènes de la myéline est orchestrée par AHR à travers son interaction avec la β-Caténine. Un autre rôle clé de l'AHR est en train d'émerger dans le domaine de la biologie du cancer. Les tumeurs des gaines nerveuses périphériques malignes (SMNST) sont classées comme sarcome des tissus mous. Bien que ce type de sarcome soit assez rare, il présente un très mauvais pronostic et les modalités de traitement actuelles ne sont pas assez efficaces. Nous montrons que l'expression de l'AHR et les enzymes biosynthétiques de ses ligands endogènes étaient significativement surexprimés chez les patients souffrant de biopsies humaines de neurofibrome plexiforme bénin et de MPNST malin. De plus, les antagonistes pharmacologiques de l'AHR induisent l'apoptose des lignées cellulaires MPNST humaines. Ce projet révèle de nouveaux rôles endogènes de la procréation assistée dans le processus de myélinisation. En outre, il révèle le rôle de l'AHR dans les tumeurs nerveuses, un marqueur de lecture possible pour le diagnostic MPNST et une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de MPNST.

Aryl hydrocarbon receptor is well known to mediate xenobiotic metabolism in vertebrates while its homologue spineless in invertebrate cannot. This clearly suggests that AHR has other endogenous roles in cellular function. AHR is involved in the development of the heart, liver, reproductive system... Nevertheless, the endogenous functions of AHR in the nervous system and especially in the peripheral nerves remain elusive. We focused our work on the role of AHR in myelination process that is essential for proper nerve signal conduction. In this study, we describe that the constitutive absence of Ahr in mice leads to locomotion defects and thinner myelin with a dysregulation of myelin genes expression during development. We confirm this observation in Schwann cell-specific knockout mice. Furthermore, we demonstrate a tight crosstalk between AHR and Wnt/β-Catenin pathways where the knock-down of Ahr in MSC80 enhances Wnt/ β-Catenin pathway components expression and induces the recruitment of β-Catenin on myelin genes promoters. So, the myelin genes regulation is orchestrated by AHR through its interaction with β-Catenin. Another key role of AHR is emerging in the field of cancer biology. Malignant Peripheral Nerve Sheaths Tumors (MPNST) are classified as soft tissue Sarcoma. Although this type of sarcoma is quite rare, it displays very poor prognosis and the current treatment modalities are not effective enough. We show that AHR expression and the biosynthetic enzymes of its endogenous ligands were significantly upregulated in patients suffering from human biopsies of benign plexiform neurofibroma and malignant MPNST. In addition, the pharmacological antagonists of AHR induces apoptosis of human MPNST cell lines. This project uncovers new endogenous roles of AHR in myelination process. Furthermore, it reveals the role of AHR in nerve tumors, a possible readout marker for MPNST diagnosis and a potential therapeutic target in treating MPNST.