Thèse soutenue

Plateformes multifonctionnelles comme agents théranostiques pour le cancer

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Auteur / Autrice : Vivek Thakare Sudam
Direction : Franck DenatFrédéric Boschetti
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 19/07/2018
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne (ICMUB) (Dijon)
Jury : Président / Présidente : Stéphane Roux
Examinateurs / Examinatrices : François Lux
Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Gauffre, Eva Jakab Tóth

Résumé

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L'objectif de cette thèse était de développer des outils multifonctionnels pour l’élaboration d’agents théranostiques en oncologie, notamment à base de nanotechnologies. Le projet est basé sur l’utilisation de plateformes multimodales monomoléculaires comme précurseurs pour la synthèse de nanoparticules, de bioconjugués ou encore de sondes imageantes à base de petites molécules.Les premiers travaux ont concerné la synthèse de précurseurs silanes comportant un agent chélatant. Ces nouveaux précurseurs ont été mis en oeuvre pour la fonctionnalisation de nanoparticules AGuIX et ont également été utilisés dans un nouveau procédé de synthèse « one-pot » d’AGuIX. Le radiomarquage de ces nanoparticules a été réalisé dans le but d'évaluer la stabilité de ces nanoparticules dans des conditions physiologiques. Par ailleurs, ces nanoparticules ont été étudiées dans un modèle de tumeur TSA afin de déterminer leur comportement pharmacocinétique, leur biodistribution et leur potentiel en imagerie bimodale TEP-IRM.Dans une deuxième partie, des blocs de construction / ligands ont été développés et utilisés avec succès pour la fonctionnalisation de nanoparticules d'or. Des ligands multimodaux contenant différentes combinaisons de chélateurs, de fonctions de ciblage, de groupes fonctionnels et de chromophores, ont été synthétisés. Les nanoparticules d'or pour l'imagerie TEP-IRM et SPECT (ciblant le PSMA) ont été ensuite radiomarquées (64Cu/111In) et ont montré une excellente stabilité. Le ligand à base de PSMA présente une bonne affinité vis-à-vis du PSMA, tandis que les études in vivo dans un modèle tumoral TSA des nanoparticules d'or pour l'IRM-TEP ont démontré les bonnes propriétés pharmacocinétiques de ces nanoparticules fonctionnalisées, et donc leur potentiel en imagerie et en radiothérapie.La dernière partie du travail de thèse concerne le développement de sondes TEP-Optique pour l'imagerie ciblée de tumeurs surexprimant le PSMA en utilisant de petites sondes moléculaires, ainsi que pour leur bioconjugaison sur des fragments d'anticorps et des nanoparticules. Une sonde ciblant le PSMA, à base de NODAGA et du fluorophore IR-783, a été développée et caractérisée afin de déterminer ses propriétés photophysiques, son affinité pour le PSMA, et les conditions de radiomarquage. Enfin, un analogue comportant une fonction maléimide a été utilisé avec succès pour le marquage site spécifique de fragments Fab' du trastuzumab, ainsi que pour la fonctionnalisation de nanoparticules AGuIX. Ces bioconjugués et ces nanoparticules ont été soigneusement caractérisés et évalués dans des modèles biologiques pertinents afin de mettre en évidence leur intérêt comme agents théranostiques.