Modulation de la réponse inflammatoire par les récepteurs LXRs : étude comparative entre les macrophages humains et murins dans le contexte de l’athérosclérose

Modulation of the inflammatory response by LXRs receptors : Comparative study between human and murine macrophages in the context of atherosclerosis

• Auteur / Autrice : Louise Ménégaut
• Direction : David Masson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, biochimie, biologie cellulaire et moléculaire, physiologie et nutrition
• Date : Soutenance le 12/12/2018
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Bart Staels
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cédric Rébé, Wilfried Le Goff
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Giulia Chinetti-Gbaguidi, Philippe Lesnik

Mots clés

Mots clés contrôlés

Macrophages

Interleukine-1 bêta

Athérosclérose

Inflammation

Mots clés libres

Liver X Receptor

Inflammation

Interleukine-1 beta

Atherosclerose

Hypoxia-Inducible factor 1 alpha

Liver X Receptor

Inflammation

Interleukine-1-Beta

Atherosclerosis

Hypoxia-Inducible factor 1 alpha

Résumé

Les thérapies anti-inflammatoires ciblant l’interleukine-1β (IL-1β) réduisent significativement la récidive des évènements cardiovasculaires. L’accumulation de cholestérol dans les macrophages et les plaques d’athérome favorise l’inflammation mais le rôle des récepteurs LXR (Liver X Receptors), senseurs du cholestérol intracellulaire, dans la régulation de la sécrétion d’IL-1β est mal connu. Nous avons traité des macrophages murins et humains pendant 48 heures avec des agonistes LXR avant une stimulation des récepteurs TLR (Toll-like Receptor). Nous avons observé une augmentation spécifique des taux d’ARNm d’IL1B indépendamment de toute activation des TLRs. Ces effets étaient absents des macrophages murins et médiés par une activation d’HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha) par LXR. D’autres voies dépendantes d’HIF-1α, telle la glycolyse, étaient également potentialisées par les agonistes LXR. De plus, l’activation de LXR couplée à une stimulation du récepteur TLR2 et à l’activation de l’inflammasome induisait une sécrétion d’IL-1β par les macrophages. Le traitement des macrophages humains par des homogénats de plaques d’athérome carotidiennes augmentait significativement les taux d’ARNm d’IL1B de façon LXR-dépendante. Enfin, nous avons mis en évidence une colocalisation d’IL-1β, d’HIF-1α et de LXRα dans les zones macrophagiques des plaques d’athérome. Nous identifions donc ici une nouvelle voie régulée par LXR impliquée dans la production d’IL-1β par les macrophages humains. Ceci pourrait ouvrir la voie au développement d’inhibiteurs de LXR ciblés sur la production d’IL-1β.

Anti-inflammatory therapy inhibiting interleukin-1β (IL-1β) significantly reduces the rate of recurrent cardiovascular events. The role of Liver X Receptors (LXRs), which are important cellular cholesterol sensors, in regulating IL-1β production in human macrophages remains to be fully established. Mouse and human macrophages were treated with LXR agonists for 48h before Toll-Like Receptor stimulation. We observed that, LXR agonist treatment increases selectively IL1B mRNA levels independently of any TLR activation. This effect was restricted to human macrophages and was mediated by an activation of HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha) by LXRs. Interestingly, LXR agonist also potentiate other HIF-1α dependent pathways such as glycolysis. Moreover, activation of LXR coupled with the induction of TLR2 by Pam3CSK4 and ATP-mediated activation of inflammasome resulted in an increased secretion of mature IL-1β by macrophages. Treatment of human macrophages with homogenates from carotid plaques samples significantly increased IL1B mRNA levels in an LXR-dependent manner. Finally, we show that IL-1β colocalizes with HIF-1α and LXRα in macrophage-rich area of human carotid artery plaques. Our study identifies a new LXR-regulated pathway involved in the production of IL-1β by human macrophages. Thus, our work open up new perspectives regarding the development of selective LXR modulators to inhibit IL-1β production.