Caractérisation de l’infiltrat lymphocytaire cd4 et étude des réponses immunitaires dans le cancer colorectal

par Marie Kroemer

Thèse de doctorat en Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie

Sous la direction de Samuel Limat et de Christophe Borg.

Le président du jury était Bruno Chauffert.

Le jury était composé de Samuel Limat, Christophe Borg, Bruno Chauffert, Nathalie Labarrière, Thierry Lecomte, Yann Godet.

Les rapporteurs étaient Nathalie Labarrière, Thierry Lecomte.


  • Résumé

    Malgré une bonne réponse initiale à la chimiothérapie, le devenir des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) après chirurgie hépatique est équivoque. Quelques patients sont en rémission complète, certains présentent une survie sans récidive supérieure à 20 mois tandis que d’autres récidivent très vite, dans un délai souvent inférieur à 10 mois. Face à ce constat, notre équipe s’est intéressée à certains paramètres immunologiques chez ces patients. Le but était d’identifier de nouveaux biomarqueurs permettant notamment la stratification du pronostic afin d’adapter les thérapeutiques prescrites. L’identification de biomarqueurs va de paire avec la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et présente un intérêt croissant dans les enjeux actuels que constitue l’élaboration de nouvelles immunothérapies. La première étape de ce travail de thèse a été de démontrer l’immunogénicité de la protéine SALL4 dans une cohorte hétérogène de patients en rémission d’un cancer. Il s’agit de travaux fondamentaux ayant pour vocation initiale l’identification de biomarqueurs immunologiques chez les patients atteints d’un CCRm. Ils ont permis d’identifier SALL4 comme étant un antigène de tumeur pouvant être ciblé dans le cadre d’une stratégie d’immunothérapie (vaccin, TCR-transgénique). De plus, le caractère « promiscuous » des peptides immunogènes dérivés de la protéine SALL4 s’est avéré être adapté au développement d’outils de biomonitoring pour évaluer les réponses immunitaires Th1 chez des patients atteints de cancer. De faite, le rôle antitumoral de l’immunité adaptative dépendante des LTh1 est aujourd’hui clairement établi. Ainsi, la deuxième étape de ce travail a été d’évaluer les réponses immunitaires dépendantes des LTh1 spécifiques d’antigènes tumoraux dans une cohorte homogène de patients atteints d’un CCRm après chirurgie hépatique. Les résultats de cette étude ont mis en évidence que la fréquence et la diversité des réponses immunitaires Th1 étaient plus importantes chez les patients en rémission après chirurgie, comparativement aux patients en rechute. La polarisation des LTCD4 présent au sein de l’infiltrat immunitaire des CCR de stades précoces est associée au pronostic des patients. Ainsi, la dernière étape de ce travail de thèse, a consisté à caractériser la polarisation des LTCD4 présent dans l’infiltrat immunitaire des métastases hépatiques des CCR. Remarquablement, nous avons mis en évidence un lien négatif entre un taux élevé de LTh17 et la survie sans récidive des patients suite à la résection de leurs métastases. De plus, cette étude permis de mettre au point et de confirmer la faisabilité de cultiver des TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) issus de cancers gastro-intestinaux pour un usage thérapeutique ultérieur au sein de notre laboratoire. Un des verrous technologiques actuel inhérent à la thérapie cellulaire adoptive dans ce contexte de cancer digestif restant l’identification de LT antitumoraux spécifiques. En conclusion, ces travaux témoignent du rôle majeur des réponses immunitaires TCD4 dans le CCRm.

  • Titre traduit

    Identification of CD4-T-cell infiltrate and analysis of immune responses in colorectal cancer


  • Résumé

    Recent advances in immunology have now validated the concept of cancer immunosurveillance and the leading role of adaptative T cell immunity. Until a few years ago, antitumor CD8 T cell responses have been the most studied due to their direct cytotoxic activity on tumor cells. On the other hand, study of antitumor CD4 T cell responses are even more challenging because of the heterogeneity and plasticity of the various CD4 T cells subpopulations described. Among them, CD4 T helper type-1 cells (Th1), mainly characterized by the production of IFN, control the activation of antitumor cellular immunity. Thus, stimulation of specific CD4 Th1 cells may have a major interest for the development of anticancer immunotherapies. During this research thesis, we characterized novel HLA class II epitopes derived from a relevant tumor antigen, SALL4, and studied their capacities to stimulate specific CD4 Th1 cell responses.

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