Thèse soutenue

Etude des réponses lymphocitaires T spécifiques de néoantigènes tumoraux après immunomodulations induites par des chimiothérapies

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Auteur / Autrice : Sindy Vrecko
Direction : Yann GodetOlivier Adotevi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
Date : Soutenance le 17/01/2018
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (RIGHT) (Besançon) - Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (Besançon)
Site de préparation : Université Bourgogne Franche-Comté (2015-....)
Jury : Président / Présidente : Marcelo de Carvalho Bittencourt
Examinateurs / Examinatrices : Yann Godet, Olivier Adotevi, Marcelo de Carvalho Bittencourt, Jean-Baptiste Latouche
Rapporteurs / Rapporteuses : Marcelo de Carvalho Bittencourt, Jean-Baptiste Latouche

Résumé

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La théorie actuelle de l'immunosurveillance des cancers établit l'existence d'un système dynamique d'interaction entre le système immunitaire et les cellules tumorales. Plusieurs expériences majeures ont démontré l'importance du système immunitaire et en particulier des lymphocytes T dans la surveillance des cancers et dans l'efficacité des thérapies antitumorales. Certains traitements utilisés contre le cancer peuvent en effet stimuler ou inhiber la réponse immunitaire antitumorale. En plus de leur effet cytotoxique sur les cellules cancéreuses ces médicaments, tel que le Sorafenib, peuvent inhiber des cellules immunosuppressives telles que les Treg et les MDSC. D'autres chimiothérapies, telle que l'Oxaliplatine, peuvent induire une mort cellulaire immunogène nécessaire à leur efficacité clinique. L'Oxaliplatine est également connue pour ajouter des groupements alkyles sur les bases puriques de l'ADN à l'origine de mutations. Parallèlement, la caractérisation de nombreuses mutations immunogènes a été menée au cours des dernières années sans que le rôle des traitements dans l'apparition de celle-ci n'ait été recherché. Les mutations spécifiques des agents alkylants correspondent à une modification des bases AG, GG et de la base en S' de groupe AG ou GG. Ces mutations permettraient de diversifier le répertoire antigénique en créant des néoantigènes reconnus par les lymphocytes T. L'objectif principal de ce travail a été d'identifier de nouveaux épitopes immunogènes issus d'antigènes de tumeurs en utilisant une stratégie d'immunologie inverse. La première partie a permis l'identification de trois néoépitopes immunogènes restreints par le CMH-II et potentiellement impliqués dans la rémission complète d'un patient atteint d'un hépatocarcinome métastatique traité par Sorafenib. L'immunogénicité de ces trois néoépitopes issus des protéines HELZ2, MLL2 et IL-1β mutées a été validée après stimulation in vitro des lymphocytes T du patient. La seconde partie, portant sur l'identification de néoantigènes induits par Oxaliplatine a permis de poursuivre la caractérisation des mutations chimioinduites et d’identifier 26 néoépitopes potentiellement présentés par les CMH de classe I.Ces travaux renforcent le lien entre système immunitaire et l’efficacité des chimiothérapies. Ils suggèrent pour la première fois que les chimiothérapies pourraient augmenter l’immunogénicité des tumeurs, en augmentant le répertoire des néoantigènes.