Régulation de l'activité protéolytique des cathepsines à cystéine S et K par des inactivateurs/inhibiteurs chimiques et pseudopeptidiques

Regulation of the proteolytic activity of cysteine cathepsins S and K by chemical and pseudopeptidic inhibitors / inactivators

• Auteur / Autrice : Mylène Wartenberg
• Direction : Gilles Lalmanach
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 13/12/2018
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre d'Etudes des Pathologies Respiratoires (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Vourc'h
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Marchand-Adam, Janos Sapi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Lanone, Fernando Rodrigues-Lima

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fumée du tabac

Médicaments protéiques

Triazines

Bronchopneumopathies obstructives

Cathepsines

Mots clés libres

BPCO

Cathepsine K

Cathepsine S

Dérivés triazines

Fumée de cigarette

Inhibiteurs pseudopeptidiques

Oxydation

Cathepsin K

Cathepsin S

Cigarette smoke

COPD

Oxidation

Pseudopeptidic inhibitors

Triazine derivatives

Résumé

La cathepsine (Cat) S est une protéase ciblée pour le développement de médicaments utilisés dans les maladies auto-immunes ou la douleur neuropathique. Elle joue également un rôle clé durant l’emphysème compte tenu de ses propriétés élastinolytiques. La Cat K, qui est une collagénase impliquée dans la résorption osseuse, représente une cible pertinente dans le traitement de l’ostéoporose et des métastases osseuses. De plus ces deux protéases sont des protagonistes majeurs du remodelage matriciel et l’homéostasie pulmonaire. Lors de la BPCO, la dégradation tissulaire bronchique est associée à une réaction inflammatoire qui s’accompagne d’un stress oxydatif et d’un déséquilibre de la balance protéases/antiprotéases. L'exposition à la fumée de cigarette constitue le principal facteur de risque dans la BPCO. Malgré la présence d'une cystéine nucléophile (Cys25) dans son site actif, nous avons constaté que la Cat S conserve partiellement son activité enzymatique après exposition à la fumée de cigarette. Ainsi, nous avons exploré les mécanismes soutenant la stabilité de la Cat S, en présence d’oxydants majeurs de la fumée de cigarette : peroxyde d’hydrogène, formaldéhyde, acroléine et peroxynitrite. Par ailleurs, dans le but de réguler l'activité des cathepsines à cystéine K et S, nous avons développé des inhibiteurs pseudopeptidiques de nouvelle génération dérivés de séquences substrats des cathepsines S et K ainsi que des dérivés triazines.

Cathepsin (Cat) S is an attractive target for drugs in autoimmune diseases or neuropathic pain. Moreover Cat S plays a key role during emphysema according to its potent elastinolytic activity. Cat K is a critical bone-resorbing collagenase and is a relevant target for the treatment of osteoporosis and bone metastasis. Both enzymes play a key role in matrix remodeling and pulmonary homeostasis. During COPD, the degradation of pulmonary parenchyma depends on inflammatory reactions associated with oxidative stress and proteases/antiproteases imbalance. Exposure to cigarette smoke, a major source of oxidants, is the main risk factor for COPD. Despite the presence of a nucleophilic cysteine (Cys25) within its active site, we found that CatS preserved partially its proteolytic activity after exposure to cigarette smoke extract (CSE). Thus, we have explored molecular mechanisms supporting this stability in the presence of selected major CSE oxidants: hydrogen peroxide, formaldehyde, acrolein and peroxynitrite. In the other hand, we have designed innovative pseudopeptidic inhibitors derived from selective substrates of cathepsin S and K as well triazine derivatives in order to regulate the activity of cathepsins K and S.