Thèse soutenue

Anticorps anti-FP4/héparine et protéases : nouvelles stratégies thérapeutiques dans les thrombopénies induites par l'héparine
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Auteur / Autrice : Claire Kizlik-Masson
Direction : Claire Pouplard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 14/12/2018
Etablissement(s) : Tours
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Groupe Innovation et Ciblage Cellulaire (Tours)
Jury : Président / Présidente : Marie-Claude Viaud-Massuard
Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Marchand-Adam, Pierre Martineau, Vincent Lisowski, Jérôme Rollin
Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Lecompte, Martine Jandrot-Perrus

Résumé

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Les Thrombopénies Induites par l’Héparine (TIH) sont une complication sévère des traitements par l’héparine dues à des IgG qui ciblent le facteur plaquettaire 4 modifié par l’héparine (FP4/H) et induisent une activation cellulaire via FcγRIIA, conduisant à des complications thrombotiques. Nous avons caractérisé 5B9, IgG1 monoclonale chimérique anti-FP4/H mimant parfaitement les anticorps de TIH et qui est donc un excellent outil pour étudier la physiopathologie des TIH. La pathogénicité des anticorps (Ac) de TIH implique leur fixation aux FcγR. Nous avons montré que le clivage de la région charnière des IgG de TIH par IdeS inhibe ces interactions IgG-FcγR et supprime la pathogénicité des Ac. Nous avons aussi construit un Antibody-Drug Conjugate (ADC) antithrombotique, en bioconjuguant le tirofiban (inhibiteur de l’agrégation plaquettaire) et 5B9 déglycosylé grâce à un linker clivable par la thrombine, protéase générée en excès lors d’une TIH.