Le co-activateur transcriptionnel CREB-binding protein (CBP) : un nouvel acteur de la fonction mitochondriale

The transcriptional co-activator CBP (CREB-Binding Protein) : a novel actor of the mitochondrial function

• Auteur / Autrice : Sarah Diouf
• Direction : Laurence Vandel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 06/06/2018
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Biologie du Développement (Toulouse ; 1995-2020)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myogénèse

Régulation génétique

ADN mitochondrial

Mots clés libres

CREB-binding protein

Régulation génique

ADN mitochondrial

Métabolisme

Myogenèse

CREB-Binding Protein

Gene regulation

Mitochondrial DNA

Metabolism

Myogenesis

Résumé

De par son activité acétyltransférase et sa capacité à interagir avec un très grand nombre de facteurs de transcription, CBP (CREB Binding Protein également appelé KAT3A) co-active la transcription de nombreux gènes. De ce fait, CBP est impliqué dans des processus physiologiques variés tels que la prolifération, la différentiation ou l'apoptose, mais également dans certaines pathologies (cancers, syndrome de Rubinstein-Taybi, ...). Il a notamment été montré que CBP régulait la myogenèse, processus conduisant à la formation des muscles au cours de l'embryogenèse et chez l'adulte au cours de la régénération. L'étude du rôle de CBP au cours de ce processus a été réalisée en utilisant des myoblastes primaires humains comme modèle. L'analyse de l'expression et de la localisation subcellulaire de CBP dans ces cellules a permis d'observer qu'une fraction de la protéine se relocalisait dans les mitochondries au cours de la différenciation myogénique. Mes travaux de thèse ont consisté à étudier ce rôle inédit de CBP hors du noyau et en particulier dans les mitochondries. Les mitochondries possèdent leur propre génome et une de leurs fonctions principales est de produire l'énergie nécessaire au fonctionnement cellulaire. Nous avons pu montrer que l'adressage de CBP aux mitochondries est dépendant de l'état métabolique des cellules. Nous avons également montré que CBP, ainsi que son activité acétyltransférase, étaient impliqués dans la régulation de la réplication et de la transcription de l'ADN mitochondrial. Nos résultats indiquent aussi que CBP participe au contrôle de la respiration mitochondriale et ainsi à la production d'énergie via la phosphorylation oxydative. Pour finir, nous avons montré que CBP est présent dans les mitochondries d'autres types cellulaires et d'autres espèces, suggérant que CBP aurait un rôle important et conservé dans le contrôle de la fonction mitochondriale.

CBP (CREB Binding Protein also called KAT3A) is a nuclear co-activator with an acetyltransferase activity. It interacts with a large number of transcription factors and thus regulates the transcription of many genes thereby being involved in a wide range of processes (proliferation, differentiation, apoptosis ...). CBP expression is also deregulated in several pathologies such as Rubinstein-Taybi Syndrome or cancers. For instance, CBP has been shown to regulate myogenesis, i.e. the formation of muscles during embryogenesis and during regeneration in adults. In this work, we studied the role of CBP in this process using human primary myoblasts as a model. The analysis of CBP expression and sub-cellular localization in these cells showed that a fraction of the protein is found inside mitochondria. This finding suggests for the first time a role of this well-known nuclear co-activator outside of the nucleus. Hence, my Ph.D. project focused on deciphering the functions of CBP in this organelle. Mitochondria have their own genome and one of their main functions is to produce the energy required for the cell functions. We have shown that the cellular metabolic state controls the import of CBP into mitochondria. We also found that CBP and its acetyltransferase activity regulate the mitochondrial DNA replication and transcription. Furthermore, our results indicate that CBP is involved in the regulation of mitochondrial oxidative phosphorylation and therefore in the energy production. Finally, we show that CBP is also in mitochondria in other cell types and in other species, strongly suggesting that CBP functions in mitochondria are important and conserved.