Etude in vivo de l'impact de la surexpression du gène BIN1 dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer

In vivo study of BIN1 impact on late onset Alzheimer disease

• Auteur / Autrice : Maxime Steno Sartori
• Direction : Jocelyn Laporte, Yann Hérault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 18/12/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Luc Buée
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jocelyn Laporte, Yann Hérault, Luc Buée, Marc Flajolet, Anne Pereira de Vasconcelos, Stéphanie Miserey-Lenkei
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Luc Buée, Marc Flajolet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hippocampe

Gyrus parahippocampique

Mémoire spatiale

Génome humain

Maladies neurodégénératives

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

BIN1

Tau

RTN4-A/Nogo-A

Mémoire

Neurodégénerescence

Démyélinisation

Reticulum

BIN1

Tau

RTN4-A/Nogo-A

Memory

Neurodegeneration

Demyelination

Reticulum

Résumé

La maladie d’Alzheimer à forme tardive, exempte de mutations, représente près de 99% des 850 000 cas répertoriés en France. Hormis l’âge, des facteurs génétiques comme BIN1 apparaissent déterminant dans l’établissement de l’amyloïdopathie et de la tauopathie, marqueurs constitutifs de cette maladie. Le travail de thèse est basé sur l’étude d’une surexpression du gène humain de BIN1 et de son impact dans un contexte murin de tauopathie. La surexpression seule de BIN1 entraine des défauts mnésiques à court terme associés à des anomalies cellulaires et moléculaires au niveau de la voie temporo-hippocampique. Ces altérations sont exacerbées par la combinaison de la souris TgBIN1 avec le modèle de tauopathie, à la fois chez les mâles et les femelles. Pour autant il apparait que la surexpression de BIN1 préserve la mémoire spatiale dépendamment de l’âge et du sexe. L’hippocampe apparait en grande partie préservé des inclusions intracellulaires de Tau et la myéline des fibres axonales est retrouvé intacte. Ces éléments mettent en évidence que BIN1 est un acteur important dans l’établissement de la tauopathie et que son activité neuro-protectrice peut être médiée par un complexe moléculaire direct impliquant à la fois Tau et RNT4-A/Nogo-A.

Late Onset Alzheimer Disease represents more than 99% of total Alzheimer cases and it is not caused by genetic mutations. Among risk factors such as age, genetic compounds as BIN1 appear to be determinant for the pathological process establishment. This study aims to determine the BIN1 overexpression effect in mice and in a tauopathy context. In this study, BIN1 overexpression alone caused short term memory impairments linked with the cellular and molecular abnormalities. These disorders are exacerbated by a combination of TgBIN1 mice with a tauopathy model, both in males and females. Surprisingly, BIN1 overexpression rescued long term and spatial memory regarding the age and sex. Hippocampus appeared to be preserved from intracellular Tau inclusions. Moreover, fornix myelin is found intact. These elements highlighted BIN1 which is a key gene in tauopathie establishment. BIN1 neuroprotective activity is mediated by direct molecular interactions both with Tau and RTN4-A/Nogo-A.