Identification de biomarqueurs de réponse à l'azacitidine dans les leucémies aigues myéloïdes du sujet âgé

Identification of biomarkers of response to azacitidine in older patients with acute myeloid leukemia

• Auteur / Autrice : Pierre Bories
• Direction : Hinrich Gronemeyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 26/10/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Raoul Herbrecht
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Delabesse, Philippe Kastner
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Meyling Cheok, Stéphane de Botton

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Récepteurs

Azacitidine

Génomique

Chez la personne âgée

Chimiothérapie

Leucémie aigüe myéloïde

Mots clés libres

Leucémies aiguës myéloïdes

Agent hypométhylant

Biomarqueur prédictif

Séquençage de nouvelle génération

Tp53

Mecom

Acute myeloid leukemia

Hypomethylating agent

Predictive biomarker

Next-generation sequencing

Tp53

Mecom

Résumé

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) du sujet âgé sont les plus fréquentes des leucémies aiguës. Bien que de physiopathologie hétérogène, elles partagent un pronostic défavorable. L’azacitidine est devenue un des traitements de référence pour les patients jugés inéligibles pour une chimiothérapie intensive mais les critères de sélection des patients entre ces deux approches sont controversés. L’identification de biomarqueur prédictif de réponse à l’azacitidine doit permettre de rationnaliser ce choix thérapeutique. Les facteurs pronostiques classiques d’une cohorte de 334 patients atteints de LAM manquent de précision pour guider la meilleure stratégie pour un patient donné. A partir du séquençage de 224 patients traités par azacitidine, nous montrons un impact défavorable des mutations de TP53 sur la survie globale, quel que soit leur caractérisation fonctionnelle. Le séquençage des exomes de 49 patients selon leur réponse à l’azacitidine (26 répondeurs et 23 non répondeurs), suivi du re-séquençage ciblé de 4 polymorphismes chez 175 patients a montré un impact positif du polymorphisme rs7622799 de MECOM sur la survie globale sous azacitidine.

Elderly patients with acute myeloid leukemias (AML) represent the most frequent acute leukemias. Although they differ in their pathophysiology, they all share an adverse prognosis. Azacitidine has become one of the reference low-intensity frontline therapy for patients deemed unfit for intensive chemotherapy. Patients selection between these 2 options remains controversial. Predictive biomarkers of response to azacitidine should allowed to rationalize this decision making. Classical prognosis factors of a cohort of 334 newly diagnosed AML lack of precision to determine the optimum strategy for any individual patient. By sequencing of a 224-patients series of azacitidine-treated AML patients, we demonstrate an adverse impact of TP53 mutation on overall survival, irrespective of the functional characterization of p53 mutants. Exome sequencing of 49 patients with extreme phenotype as defined by their response under azacitidine (26 responders versus 23 non-responders), followed by targeted sequencing of 4 common polymorphisms in a validation set of 175 patients, showed a positif impact of MECOM rs7622799 on overall survival.