Etude des conséquences d’un gain de fonction de Sting chez la souris : modèle STING V154M/WT

Studying consequences of Sting Gain-of-function in mice : STING V154M/WT mouse model

• Auteur / Autrice : Delphine Bouis
• Direction : Pauline Soulas-Sprauel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 25/09/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Philippe Herbeuval
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Imler, Despina Moshous
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Philippe Herbeuval, Ana Cumano

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de régulation d'interféron

Embryologie

Tissu lymphoïde

Génétique

Déficits immunitaires combinés sévères

Maladies

Interférons

Mots clés libres

STING

V154M

SCID

IFN I

Développement lymphoïde

STING

V154M

SCID

IFN I

Lymphoid development

Résumé

Des mutations gains de fonction du gène STING chez l’Homme (telles que V155M) déclenchent une pathologie autoinflammatoire sévère de type interféronopathie, le SAVI (Sting associated vasculopathy with onset in infancy), une vasculopathie associée à une fibrose pulmonaire et des symptômes lupus-like. Afin de comprendre la physiopathologie du SAVI, nous avons généré un modèle murin porteur de la mutation correspondante grâce à la technologie CRISPR/Cas9. Ces souris STING V154M/WT développent un phénotype SCID (déficit immunitaire combiné sévère) avec diminution des LT, des LB et des NK en périphérie, et une expansion du compartiment myéloïde. Ce défaut de développement est observé précocement dès le stade pré-proB dans la moelle osseuse, et au stade DN2 dans le thymus, et semble intrinsèque aux cellules hématopoïétiques. De plus, ces souris présentent une hypogammaglobulinémie sévère. Les LT et LB matures présentent également des défauts intrinsèques. Enfin, les souris présentent une signature IFN, mais leur phénotype SCID est IFN de type I-indépendant. Ces résultats mettent en évidence un rôle important de STING dans le développement lymphoïde.

In humans, point mutations in STING gene, such as V155M, lead to a severe autoinflammatory disease called SAVI (Sting associated vasculopathy with onset in infancy), classified as interferonopathy and characterized by vasculopathy, pulmonary fibrosis and a lupus-like pathology. In order to better understand the pathophysiology of SAVI, we generated a mouse model with the corresponding mutation, using CRISPR/Cas9 technology. These STING V154M/WT mice develop a SCID (severe combined immunodeficiency disease) with decrease of peripheral T, B and NK cells, and expansion of myeloid compartment. This defect seems to be present since the early stages, i.e. pre-proB cells stage in bone marrow and DN2 stage in thymus, and seems intrinsic to hematopoiectic cells. In addition, these mice present a strong hypogammaglobulinemia. Mature T and B cells also present intrinsic defaults. Finally, these mice present an IFN signature but their phenotype is independent of the IFN pathway. These results highlight an important role of STING in lymphoid development.