Thèse soutenue

Compréhension de la neurophysiopathologie de l'ataxie de Friedreich et développement d'une approche de thérapie génique dans un nouveau modèle murin
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Auteur / Autrice : Charline De Montigny
Direction : Hélène Puccio
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 12/09/2018
Etablissement(s) : Strasbourg
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
Jury : Président / Présidente : Luc Dupuis
Examinateurs / Examinatrices : Hélène Puccio, Luc Dupuis, Ana Buj-Bello, Massimo Pandolfo
Rapporteurs / Rapporteuses : Luc Dupuis, Ana Buj-Bello, Massimo Pandolfo

Résumé

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L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie mitochondriale caractérisée par une ataxie sensitive et spinocérébelleuse, une cardiomyopathie et du diabète, pour laquelle il n’existe pas de traitement. L’AF résulte de niveaux réduits de frataxine (FXN), une protéine mitochondriale impliquée dans la biosynthèse des centres Fe-S. La neurophysiopathologie précise de la maladie n’est pas identifiée et malgré d’intenses progrès ces dernières années, il n’existait pas de bon modèle pour développer des approches thérapeutiques visant à stopper ou réverser l’atteinte sensitive de l’AF. Nous avons donc généré un nouveau modèle murin qui récapitule l’ataxie sensitive et la neuropathie associée au déficit en FXN. Plusieurs mécanismes moléculaires affectés en absence de FXN dans les neurones proprioceptifs, primairement affectés dans l’AF, ont été identifiés. Nous avons également démontré l’efficacité d’une approche de thérapie génique, basée sur l’utilisation de vecteur adéno-associés (AAV) exprimant la FXN humaine, pour réverser la neuropathie, établissant la preuve de concept du potentiel d’une telle approche pour l’atteinte sensitive de l’AF.