Étude structurale des protéine arginine méthyltransférases : reconnaissance des substrats et conception rationnelle de modulateurs

Structural study of protein arginine methyltransferases : substrate recognition and structure-based design of modulators

• Auteur / Autrice : Nils Marechal
• Direction : Jean Cavarelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 14/09/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Lionel Mourey
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Lamour
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lionel Mourey, Françoise Ochsenbein

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protein-arginine N-methyltransferases

Méthylation

Arginine

Protéines -- Modifications posttraductionnelles

Inhibiteurs

Méthyltransférases

Mots clés libres

PRMT

Epigénétique

Méthylation des arginines

Analogues SAM-peptides

Inhibiteurs

Structure biologique

PRMTs

Epigenetic

Arginine methylation

PRMTs ; SAM-peptides analogs

Inhibitors

Structural biology

Résumé

Les protéine arginine méthyltransférases (PRMT) sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires, incluant la régulation de l’expression des gènes, le contrôle de l’épissage, le maintien de l’intégrité du génome et la transduction du signal. De nombreuses études montrent que la dérégulation de l’activité des PRMT est associée au développement de pathologies, et en particulier de cancers. Les PRMT constituent ainsi une des nouvelles cibles potentielles en chimiothérapie. Les travaux présentés dans ce manuscrit portent sur trois cibles : PRMT2, PRMT3 et PRMT4/CARM1. Combinant des approches biochimiques, biophysiques et structurales (cristallographie et cryo- microscopie électronique), ces travaux comportent deux aspects : (I) comprendre au niveau atomique la régulation de la réaction de méthylation des protéines (reconnaissance protéines-protéines et interactions entre modifications post-traductionnelles) ; (II) découvrir des inhibiteurs spécifiques et puissants de plusieurs PRMT cibles.

Protein arginine methyltransferases (PRMT) are involved in many cellular processes, including gene expression regulation, splicing control, maintenance of genome integrity and signal transduction.Since deregulation of those biological processes appears to be implicated in the pathogenesis of different diseases, PRMTs have emerged as potential new targets for the development of novel therapeutic modulators. Despite the large amount of biological and structural data on PRMTs, two challenges remain to be solved by structural biology ; (I) understanding how PRMTs recognize and bind their full-length substrates ; (II) revealing how PRMTs achieve specific arginine methylation on different target sites. The works presented here focused on 3 targets: PRMT2, PRMT3 and PRMT4/ CARM1. We used biochemical, biophysical and structural methods (bio-crystallography and cryo- electron microscopy) to decipher structural clues that drive PRMT-substrate recognition. We developed new chemical probes that can be used in early drug discovery for the conception of PRMT inhibitors.