Identification et caractérisation de nouveaux outils pharmacologiques sélectifs pour les différents récepteurs à peptides RF-amides
Auteur / Autrice : | Raphaëlle Quillet |
Direction : | Frédéric Simonin |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacologie - Neurosciences |
Date : | Soutenance le 05/04/2018 |
Etablissement(s) : | Strasbourg |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....) |
Jury : | Président / Présidente : Pierrick Poisbeau |
Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Simonin, Pierrick Poisbeau, Florine Cavelier, Lionel Moulédous | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Florine Cavelier, Lionel Moulédous |
Mots clés
Résumé
Les RF-amides (RFRPs, NPFF, QRFP, PrRPs, Kisspeptines) sont une famille de peptides caractérisée par une signature Arg-Phe-NH2 à l’extrémité C-terminale très conservée au cours de l’évolution. Ils exercent leurs effets via 5 récepteurs couplés aux protéines G (NPFF1R, NPFF2R, QRFPR, PrRPR, Kiss1R), et plusieurs études soutiennent leur implication dans la modulation de nombreuses fonctions physiologiques telles que la douleur et la nociception, la reproduction, ou encore le métabolisme. Néanmoins, l’étude de ces systèmes est entravée par l’absence d’outils pharmacologiques tels que des antagonistes sélectifs. C’est pourquoi mon travail de thèse a consisté au développement d’outils pharmacologiques permettant de répondre à ces attentes, particulièrement sur les récepteurs NPFF1R, NPFF2R et Kiss1R. Des études de relation structure-activité nous ont amenés à considérer l’importance de la signature Arg-Phe-NH2 dans l’activité des peptides RF-amides sur leurs récepteurs. L’introduction de modifications au niveau N-terminal ou C-terminal du dipeptide Arg-Phe-NH2 nous a conduits à l’identification d’un antagoniste hautement affin et sélectif pour le récepteur NPFF1R in vitro et in vivo. Ce dernier nous a permis d’identifier le rôle du récepteur NPFF1R dans les effets secondaires liés à l’administration d’opiacés, tels que l’hyperalgésie et la tolérance morphinique. La responsabilité du récepteur NPFF1R dans ces phénomènes a été par la suite confirmée chez des souris KO NPFF1R. De plus, des données plus récentes suggèrent l’importance de ce dernier au niveau de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadotropique (HHG) des animaux saisonniers, et en particulier du hamster. Notre antagoniste nous a permis de déterminer le rôle du récepteur NPFF1R dans la libération de LH induite par le RFRP-3. Pour la première fois, nous avons également mis en évidence des molécules hautement affines et sélectives pour le récepteur NPFF2R, pour lequel nous avons révélé une activité agoniste partielle in vitro. Mon travail a également mené à la caractérisation in vitro d’un antagoniste sélectif du récepteur Kiss1R, qui vient compléter l’ensemble des outils disponibles pour l’étude des fonctions physiologiques modulées par ce récepteur et son ligand, la kisspeptine. Dans l’ensemble, mon travail de thèse a permis de caractériser plusieurs ligands affins et sélectifs des récepteurs à peptides RF-amides, et de mettre en lumière le rôle du système RFRP-3/NPFF1R dans les effets à long-terme liés aux opiacés.