Conception et synthèse d’iminosucres multivalents bioactifs à motif glycoimidazole : développement d’une méthode de déshydroxylation sélective
Auteur / Autrice : | Maëva Pichon |
Direction : | Philippe Compain |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie organique |
Date : | Soutenance le 23/11/2018 |
Etablissement(s) : | Strasbourg |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....) |
Jury : | Président / Présidente : Jean-Marc Weibel |
Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Vincent, Sandrine Py |
Mots clés
Résumé
La multivalence est reconnue en tant qu’outil permettant d’augmenter le pouvoir d’inhibition d’un inhibiteur. La mise en évidence, en 2010, d’un effet multivalent puissant sur l’inhibition des glycosidases par un iminosucre multivalent a ouvert la voie vers la synthèse de clusters toujours plus puissants. En 2016, un composé multivalent a permis d’atteindre une inhibition 173000 fois meilleure que le composé monovalent correspondant, ce qui équivaut à une augmentation record du pouvoir d’inhibition par iminosucre de 4800. La synthèse d’une nouvelle génération d’iminosucres multivalents à ligand affin pour sa cible, pour parvenir à augmenter encore l’effet multivalent, était mon objectif de thèse. Au cours de ce travail, de nouveaux iminosucres multivalents à motif gluco- ou mannoimidazole, très affin des mannosidases, ont été synthétisés. Ces composés multivalents ont permis de travailler sur deux projets parallèles : un projet fondamental et un projet appliqué. Le premier a consisté en l’étude de l’influence de l’affinité du ligand sur l’effet multivalent par mesure du pouvoir d’inhibition sur l’enzyme commerciale répondant le mieux à l’effet multivalent, l’α-mannosidase de Jack-bean. Les résultats montrent l’existence d’un effet multivalent notable mais sa valeur n’est pas aussi importante comparée aux études précédentes. Les iminosucres multivalents pouvant également cibler les glycosidases d’intérêt thérapeutique, nous nous sommes intéressés, dans le cadre du projet appliqué, au traitement de la mucoviscidose. L’idée était de viser les mannosidases I et II du réticulum endoplasmique pour permettre de secourir la protéine CFTR déficiente impliquée dans cette maladie. Malheureusement, aucun effet correcteur ni potentiateur n’a pu être observé pour nos composés. En marge de ces axes principaux, une méthode de déshydroxylation sélective a été optimisée et développée en élargissant son champ d’application et en apportant des preuves mécanistiques.