Modélisation du récepteur aux chimiokines C-C de type 5 : caractérisation des états conformationnels et conception rationnelle de modulateurs de la dimérisation

C-C chemokine receptor type 5 modelization : characterisation of conformational states and rational design of dimerization modulators

• Auteur / Autrice : Florian Koensgen
• Direction : Didier Rognan, Esther Kellenberger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
• Date : Soutenance le 04/10/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Ronan Bureau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Brelot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ronan Bureau, Nicolas Floquet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dimérisation

Dynamique moléculaire

Chimiokines

Récepteurs couplés aux protéines G

Mots clés libres

Rcpg

CCR5

Criblage virtuel

Rcpg

CCR5

Virtual screening

Molecular dynamics

Résumé

De nombreuses études des RCPGs révèlent que leur activation n’implique pas que deux états conformationnels, l’un activé et l’autre inactivé, mais une diversité plus importante de ces états, impliquant également des états intermédiaires. Nous avons utilisé la simulation par dynamique moléculaire et l’analyse des interactions intramoléculaires non-covalentes pour étudier la plasticité structurale du récepteur CCR5 sous sa forme monomérique et dimérique. En couplant notre analyse avec diverses données expérimentales, nous avons pu proposer trois architectures dimériques du récepteur et associer des mouvements et des interactions clefs aux états conformationnels de CCR5 libre, lié à un agoniste, lié à un agoniste inverse et constitutivement activé ou inactivé par mutation d’acides aminés. Nous avons également développé une méthode d’identification des motifs d’interactions intramoléculaires transmembranaires, permettant de discriminer les états d’activations des RCPGs.

Many studies reveal that GPCR activation does not simply involve two conformational states, one activated and the other inactivated, but a variety of these states coupled to intermediate states. By using molecular dynamics simulations and analyzing non-covalent intramolecular interactions, we studied the structural plasticity of monomeric and dimeric CCR5. By coupling our analysis with various experimental data, we identified three dimeric organizations states of the receptor and associated key motions and intramolecular interactions to free CCR5, bound to an agonist, bound to an inverse agonist and constitutively activated or inactivated by mutated residues. We have also developed a method to identify intramolecular transmembrane interactions patterns, which allow the discrimination of GPCRs activation states.