Thèse soutenue

Modélisation du récepteur aux chimiokines C-C de type 5 : caractérisation des états conformationnels et conception rationnelle de modulateurs de la dimérisation

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Auteur / Autrice : Florian Koensgen
Direction : Didier RognanEsther Kellenberger
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
Date : Soutenance le 04/10/2018
Etablissement(s) : Strasbourg
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Ronan Bureau
Examinateurs / Examinatrices : Anne Brelot
Rapporteurs / Rapporteuses : Ronan Bureau, Nicolas Floquet

Mots clés

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Résumé

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De nombreuses études des RCPGs révèlent que leur activation n’implique pas que deux états conformationnels, l’un activé et l’autre inactivé, mais une diversité plus importante de ces états, impliquant également des états intermédiaires. Nous avons utilisé la simulation par dynamique moléculaire et l’analyse des interactions intramoléculaires non-covalentes pour étudier la plasticité structurale du récepteur CCR5 sous sa forme monomérique et dimérique. En couplant notre analyse avec diverses données expérimentales, nous avons pu proposer trois architectures dimériques du récepteur et associer des mouvements et des interactions clefs aux états conformationnels de CCR5 libre, lié à un agoniste, lié à un agoniste inverse et constitutivement activé ou inactivé par mutation d’acides aminés. Nous avons également développé une méthode d’identification des motifs d’interactions intramoléculaires transmembranaires, permettant de discriminer les états d’activations des RCPGs.