Synthèse de dérivés de la Névirapine substitués au carbone 13 pour l’étude de l’activation métabolique de cet antirétroviral dans des épidermes humains reconstruits

Synthesis of carbone 13-substituted derivatives of Nevirapine to study the metabolic activation of this antiretroviral drug in reconstructed human epidermis

• Auteur / Autrice : Marion Greco
• Direction : Jean-Pierre Lepoittevin, Valérie Berl-Bauder
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 24/05/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Grosdemange-Billiard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Pallardy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Gilard, Alain Marsura
• DOI : 10.70675/2bd2f825z290az4942za9bcz068045199ebb

Mots clés

Mots clés contrôlés

Névirapine

Dissertation universitaire

Métabolisme

Toxidermies

Peau artificielle

Mots clés libres

Pro-haptène

Adduit haptène-protéine

Épiderme humain reconstruit

RMN HRMAS

Toxidermia

Prohapten

Adduct-protein hapten

Metabolism

Reconstructed human epidermis

RMN HRMAS

Résumé

Les toxidermies médicamenteuses sont des réactions de toxicité cutanée déclenchées par la prise d’un ou de plusieurs médicament(s). Dans les cas les plus graves, ces effets indésirables médicamenteux menacent la vie des patients. La plupart des toxidermies ne seraient pas déclenchées par la substance médicamenteuse elle-même, mais par un ou plusieurs de ses métabolites cutanés suffisamment réactif(s) pour former un complexe antigénique avec les protéines épidermiques. Cette étape-clé serait le point de départ des mécanismes immunitaires à l’origine des toxidermies. L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier l’activation métabolique in situ de la Névirapine, un antirétroviral à l’origine de toxidermies chez 20% des patients. En utilisant une technique non invasive, la RMN HRMAS associée aux épidermes humains reconstruits, il a été possible de suivre l’éventuelle bioactivation épidermique de la Névirapine et de ses dérivés ainsi que la fixation de l’un d’eux dans l’épiderme.

Drug-induced toxidermia are cutaneous toxicity reactions caused by a drug therapy. In the most serious cases, these side effects of drugs are life-threatening.Most toxidermia are not induced by the parent drug, but by one or several skin metabolite(s) which may become antigenic by binding with epidermal proteins. This drug-protein conjugation step could be the starting point of immune responses leading to skin lesions.The aim of the PhD project was to study the in situ metabolic activation of Nevirapine, an anti-retroviral drug associated with toxidermia with an incidence of 20%. By using a non-invasive analysis technique, HR-MAS NMR spectroscopy on reconstructed human epidermis, it has been possible to follow the possible bioactivation of Nevirapine and its derivatives as well as the binding of one of them with the epidermis.