Exploration des mécanismes inflammatoires impliqués dans la physiopathologie de la maladie de Fabry et la réponse à l’enzymothérapie substitutive

par Wladimir Mauhin

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Olivier Benveniste.

Soutenue le 15-10-2018

à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Centre de Recherche en Myologie (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Bruno Fautrel.

Le jury était composé de Olivier Boyer, Hélène Maillard-Lefebvre.

Les rapporteurs étaient Soumeya Bekri, Roselyne Garnotel.


  • Résumé

    La maladie de Fabry (MF) est une maladie lysosomale liée à l’X, due à des mutations du gène GLA codant pour l’alpha-galactosidase A, caractérisée par une accumulation en glycosphingolipides. L’enzymothérapie substitutive (ES) par agalsidase alfa ou beta, a une efficacité inégale selon les patients. Ce travail a exploré les mécanismes inflammatoires impliqués dans la réponse à l’ES et dans la physiopathologie propre de la MF. Après élaboration d’un test ELISA permettant le dépistage concomitant des anticorps (Ac) anti-agalsidase alfa et beta, on observait un risque accru de développer ces Ac chez les patients de phénotype classique, sans retentissement clinique évident mais associé à des taux de lysoGb3 plasmatiques plus élevés suggérant un pronostic péjoratif. Ces Ac, notamment les IgG4, avaient un pouvoir inhibiteur enzymatique dose-dépendant. Alors que la réactivité croisée entre les deux ES était totale et que le risque de développer des Ac n’était pas lié à l’ES reçue, l’analyse des leucocytes circulants a mis en évidence une élévation du pourcentage de cellules NK chez les patients traités par agalsidase beta suggérant son immunogénicité accrue. Indépendamment du traitement, on observait des perturbations des lymphocytes T CD4 et CD8 CCR7- ayant un profil atypique immature CD27+ et CD57-. L’expression du CCR7 était inversement corrélée aux concentrations de lysoGb3 et de sphingosine-1-phosphate (S1P) dans les lymphocytes T CD4+. Enfin, on observait une augmentation du S1P chez les patients non-classiques. Notre travail fournit des outils indispensables au développement de thérapies géniques et ouvre des pistes de recherche sur la maturation lymphocytaire T et la S1P.

  • Titre traduit

    Inflammatory mechanisms involved in the pathophysiology of Fabry disease and the clinical response to enzyme replacement therapy


  • Résumé

    Fabry disease (FD) is an X-linked disorder due to mutations in the GLA gene that lead to defects in alpha-galactosidase A enzyme activity and subsequent accumulation of glycosphingolipids. A pro-inflammatory condition has been described in FD, but very few studies have investigated the peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Enzyme replacement therapy (ERT) has been the historical treatment of FD and has shown inconstant benefits. In the present work, we investigated the inflammatory mechanisms involved in the response to ERT and in the pathophysiology of the disease. We first developed an ELISA that allows the detection of anti-agalsidase antibodies (Abs) developed against both available ERT. We showed that the prevalence of Abs depends on the clinical phenotype of the patients. The cross-reactivity towards both ERT was complete. Abs, notably the IgG4, had a dose-dependent inhibitory effect on ERT. Abs were not associated with clinical events, but higher lysoGb3 levels suggesting a poorer associated prognosis. In PBMCs, we observed higher percentages of NK cells in Fabry patients under agalsidase beta, suggesting its higher immunogenicity. In Fabry patients, we observed disturbances in T cell maturation with higher percentages of CD27+ and lower percentages of CD57+ cells among the CCR7- populations. The expression of CCR7 was inversely correlated with the concentrations of lysoGb3 and sphingosine-1-phosphate (S1P) in CD4 T cells. We showed that S1P was significantly higher in non-classic patients. Hence we developed essential tools in the perspective of future gene therapies and suggest new topics of research such as the role of S1P or T-cell maturation in FD.

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