Adaptations de la cascade de signalisation AMPc/PKA dans le striatum au cours de la maladie de Parkinson et de son traitement par la L-DOPA : étude par imagerie de biosenseurs sur un modèle animal

Adaptations of the cAMP/PKA signaling cascade in the striatal medium-sized spiny neurons during Parkinson's disease and its treatment by L-DOPA : study performed using biosensor imaging on a mouse model

• Auteur / Autrice : Cédric Yapo
• Direction : Pierre Vincent, Liliana Ribeiro Vivas de Castro
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 08/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Adaptation biologique et vieillissement (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Venance
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julie Perroy, Grégoire Vandecasteele, Régine Hepp, Virginie Beray-Berthat, Florence Noble
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Julie Perroy, Grégoire Vandecasteele

Mots clés

Mots clés contrôlés

AMP cyclique

Maladie de Parkinson

Corps strié

Neuromodulation

Mots clés libres

Neuromodulation

Striatum

Dopamine

Parkinson

Imagerie

Biosenseurs

Neuromodulation

Striatum

Dopamine

Parkinson's disease

Résumé

Les signaux neuromodulateurs induisent une adaptation des fonctions neuronales par le biais de mécanismes d’intégration dynamiques complexes. Parmi les voies de signalisation intracellulaires, celle de l’AMPc/PKA joue un rôle essentiel dans la réponse cellulaire à la dopamine. Pour analyser ces processus d’intégration, nous combinons l’imagerie de biosenseurs dans des préparations ​ex vivo de tranches de cerveau de souris avec de la modélisation de la signalisation intracellulaire dans les neurones D1 et D2 striataux. Dans une première partie de mon travail de thèse, nous analysons la dynamique de la signalisation striatale en réponse à des stimulations dopaminergiques transitoires telles celles associées aux récompenses. Nous montrons par imagerie que, contrairement à ce qui est communément admis, les récepteurs D​2 à la dopamine permettent la détection de dopamine phasique au niveau de l’AMPc. De plus, les simulations suggèrent que les neurones D2 pourraient détecter une diminution du niveau de dopamine tonique, indicateur d’une situation aversive chez l’animal. Ce travail a fait l’objet d’une publication (​Yapo et al., ​J. Physiol 2017​). Dans une deuxième partie, nous avons analysé l’effet dans le noyau de ces stimulations dopaminergiques rapides. En comparaison avec les neurones du cortex, nous montrons que les neurones du striatum disposent d’un mécanisme de contrôle en-avant (“​feed forward​”) qui renforce les réponses PKA nucléaires. Cette situation originale, à l’opposé des rétrocontrôles homéostatiques habituels en biologie, amène à une réponse du noyau tout ou rien, extrêmement sensible. Nous pensons que ce mécanisme est impliqué dans la détection des signaux dopaminergiques transitoires. Ce travail a été publié dans un article (​Yapo et al., ​J Cell Science​ 2018​). Enfin une troisième partie, sous forme de résultats préliminaires, consistait à analyser l’adaptation des neurones du striatum à la perte des afférences dopaminergiques, caractéristique de la maladie de Parkinson. Nous avons observé l’hypersensibilité à la dopamine affectant les neurones D1, largement décrite dans la littérature. De plus, nous montrons que les neurones du striatum présentent une activité phosphodiestérase accrue. Une meilleure compréhension de ces adaptations pathologiques pourrait mener à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Neuromodulatory signals trigger adaptations in neuronal functions via complex integrative properties. Among the various existing intracellular signaling pathways, the cAMP/PKA cascade plays a critical role in the cellular response to dopamine. To analyze these integrative processes, we combine biosensor imaging in mouse brain slices with in silico modelisation of the intracellular signaling in D1 and D2 medium-sized spiny neurons. In a first part of my thesis work, we analyze the dynamics of cAMP/PKA signaling in striatal neurons stimulated by transient dopaminergic signals, such as those associated with reward. With imaging we show that the dopamine D​2 receptors can sense phasic dopamine signals at the level of cAMP, a thought that has been argued for long. Moreover ​in silico simulations suggest that D2 spiny neurons could sense the interruptions in tonic dopamine levels associated with aversion in the animal. This work was published in (​Yapo et al., ​J Physiol 2017​). In a second part, we analyzed the effect of such brief dopaminergic signals on the nuclear PKA-dependent signaling. In comparison to cortical neurons, we show that the striatal neurons display a positive feedforward mechanism which strengthens the nuclear responses. This peculiar situation, which contrasts with the usual homeostatic feedback mechanisms found in biology, leads to all-or-nothing and extremely sensitive responses. We believe that this mechanism allows for the detection of transient dopaminergic signals. This work was published in (​Yapo et al., ​J Cell Science​ 2018​). Lastly a third part, that will be introduced as preliminary data, consisted in analyzing the adaptations of the striatal neurons following a dopamine depletion, such as the one found in Parkinson’s disease. We observed in our mouse model an hypersensitivity of the D1 spiny neurons to dopamine, already described by other groups. Additionally we show that striatal neurons display an increased phosphodiesterase activity. A better understanding of these pathological adaptations could lead to the emergence of new therapeutic strategies.