Les rôles tubulaires et macrophagiques de la périostine dans les maladies rénales aigues

Tubular and macrophage roles of periostin in acute kidney diseases

• Auteur / Autrice : Raphaël Kormann
• Direction : Christos Chatziantoniou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 17/12/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Hélène François-Pradier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Guerrot
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jane-Lise Samuel, Ulrich Blank

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibrose

Apoptose

Maladies rénales

Mots clés libres

Maladie rénale aigue

Apoptose

Polarisation des macrophages

Fibrose

Acute kidney disease

Apoptosis

Macrophage polarization

Résumé

La nécrose tubulaire aigue ischémique est la cause la plus fréquente de maladie rénale aiguë. Le risque à long terme est l’insuffisance rénale chronique. La découverte des mécanismes influençant la capacité de réparation sont essentiels pour développer un traitement. La périostine est une protéine de la matrice extracellulaire, associée aux mécanismes de fibrose dans les modèles de néphropathies kystiques, glomérulaires, tubulaires ou vasculaires. A l’opposé de ces rôles, l’objectif de cette thèse était de déterminer si la périostine pouvait être un acteur de la réparation rénale dans la maladie rénale aiguë. Dans le modèle d’ischémie reperfusion, nous avons démontré que la périostine est produite DE NOVO par les tubules rénaux agressés pour jouer un rôle autocrine sur le tubule et paracrine sur le macrophage pour protéger le parenchyme. La périostine interagit avec l’intégrine β1 tubulaire pour activer la voie PI3K/AKT, réduire l’expression de p53 et Bax et l’apoptose tubulaire, et diminuer p21 et l’arrêt du cycle cellulaire. Elle favorise l’infiltrat inflammatoire macrophagique, via les monocytes, et/ou la prolifération locale. Elle entraîne un phénotype pro-réparateur ou anti-inflammatoire des macrophages selon qu’elle soit sécrétée après ou présente avant l’ischémie. La fibrose rénale est diminuée par la périostine. Dans le modèle de néphropathie à la cisplatine, la périostine limite l’apoptose tubulaire, via des mécanismes similaires. Nos résultats suggèrent aussi que la périostine active le catabolisme lipidique dans ces deux modèles de néphropathie aiguë. Au total, la périostine protège le parenchyme dans la maladie rénale aigue par plusieurs mécanismes distincts.

Ischemic acute tubular necrosis is the most common cause of acute kidney injury. The long-term risk is chronic renal failure. The development of treatments requires knowledges regarding the mechanisms of repair. Periostin is an extracellular matrix protein associated with fibrosis in models of cystic, glomerular, tubular or vascular nephropathy. In contrast to these roles, the aim of this thesis was to determine whether periostin could be an actor of renal repair in acute renal disease. In the ischemia reperfusion model, we demonstrated that periostin is produced DE NOVO by renal tubules to play an autocrine role and paracrine on the macrophage to protect the renal parenchyma. Periostin interacts with the β1 integrin on tubular cells to activate the PI3K /AKT pathway, reduce the expression of p53 and Bax and tubular apoptosis and the early loss of nephrons, and decrease p21 and cell cycle arrest, allowing early tubular proliferation. It promotes macrophage inflammatory infiltrate, via monocytes infiltration, and/or local proliferation. It causes a pro-repairing or anti-inflammatory phenotype of macrophages, depending on whether it is secreted after or before ischemia. By these autocrine and paracrine mechanisms, periostin inhibits renal fibrosis and chronic kidney failure after ischemia/reperfusion. In the model of cisplatin nephropathy, periostin limits tubular apoptosis, via similar mechanisms. Our results also suggest that periostin activates lipid catabolism in these two models of acute nephropathy. In total, periostin protects the parenchyma in acute kidney disease by several distinct mechanisms.