Altérations des synapses et des corps cellulaires neuronaux chez les souris APPxPS1-KI et dans la Maladie d'Alzheimer

Alterations of synapses and neuronal cell bodies in APPxPS1-KI mice and Alzheimer’s Disease

• Auteur / Autrice : Alexandre Androuin
• Direction : Serge Marty
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 06/02/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Dusart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lydia Danglot
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Etienne Herzog, Davide Tampellini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurosciences

Réticulum endoplasmique

Synapses

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Maladie d'Alzheimer

Synapses

Stress du réticulum endoplasmique

Potentialisation à long terme

Épine dendritique

Lysosome

Alzheimer’s Disease

Synapses

Stress of the endoplasmic reticulum

Long-term potentiation

Dendritic spine

Lysosome

Résumé

La Maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte progressive de synapses et de neurones. La perte de synapses est un marqueur précoce corrélant de façon significative avec le déclin cognitif des patients. Comment le peptide amyloïde Abeta issu du clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) peut induire ces pertes est toujours sujet à débat. Nous avons étudié ce mécanisme dans les souris APPxPresenilin1 knock-in (APPxPS1-KI) qui développent une perte de neurones dans le champ CA1 de l’hippocampe. Nous avons observé que cette perte de neurones est précédée d’une perte de synapses dans la stratum radiatum du CA1. Nous avons montré que ces pertes ne sont pas induites par un stress du réticulum endoplasmique et n’avons pas observé de dépression de l’activité synaptique ou d’augmentation de la dépression à long terme. Des altérations de la morphologie des épines dendritiques sont observées avant la perte de synapses et de neurones associées à un déficit de potentialisation à long terme et des troubles de la mémoire spatiale. Des altérations similaires de la forme des épines sont observées dans les biopsies de patients atteints de MA. Dans les souris ces altérations modifient la compartimentalisation électrique et biochimique de l’épine potentiellement impliquée dans la potentialisation à long terme. Dans les corps cellulaires des souris APPxPS1-KI, une accumulation d’Abeta est observée dans les lysosomes. Une modification du système lysosomal est également observée dans les biopsies de patients. Les altérations du système lysosomal sont spécifiquement observées dans les souris APPxPS1-KI et pourraient être impliquées dans les pertes de synapses et de neurones.

Alzheimer’s Disease (AD) is characterized by a progressive loss of synapses and neurons. The loss of synapses is an early marker significantly correlating with cognitive decline in patients. How the Amyloid Precursor Protein (APP) cleavage product Amyloid Beta (Abeta) can trigger synapse and neuron loss remains debated. We investigated this mechanism in APPxPresenilin1 knock-in (APPxPS1-KI) mice that were previously shown to present with a loss of pyramidal neurons in the CA1 hippocampus. We observed that this loss of neurons was preceded by a loss of synapses in the stratum radiatum of CA1. We showed that these losses were not induced by an endoplasmic reticulum stress and we did not observe depression of synaptic activity or increase of long-term depression. Alterations of dendritic spine morphology were observed before the loss of synapses and neurons along with a deficit of long-term potentiation and spatial memory troubles. Similar dendritic spines morphological alterations were observed in cortical biopsies from AD patients. In mice, these alterations changed electrical and biochemical compartmentalization of the spines, potentially implicated in long-term potentiation. In APPxPS1-KI neuronal cell bodies, an accumulation of Abeta was observed in the lysosomes. A modification of the lysosomal system was also observed in biopsies from patients. The alterations of the lysosomal system were specifically observed in APPxPS1-KI mice and could be implicated in the loss of synapses and neurons.