Interactions gène-gène et gène-environnement dans les études génétiques de maladies multifactorielles : application à l’asthme et l’atopie

Gene-gene and gene-environment interactions in genetic studies of multifactorial diseases : application to asthma and atopy

• Auteur / Autrice : Pierre-Emmanuel Sugier
• Direction : Florence Demenais, Emmanuelle Bouzigon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Épidémiologie génétique
• Date : Soutenance le 13/12/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Variabilité Génétique et Maladies Humaines (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Delacourt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabella Annesi-Maesano, François Role, Ismaïl Ahmed
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Delacourt, Nabila Bouatia Naji

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interaction gène-environnement

Étude d'association pangénomique

Atopie

Asthme

Mots clés libres

Épidémiologie génétique

Études d'associations pangénomiques

Interactions gène-gène

Interactions gène-environnement

Asthme

Atopie

Genetic epidemiology

Genome-wide association studies

Gene-gene interaction

Gene-environment

Asthma

Atopy

Résumé

L’asthme résulte de multiples facteurs génétiques et environnementaux et des interactions entre ces facteurs. L’objectif de cette thèse a été de proposer des stratégies d’analyses d’interactions gène-gène et gène-environnement pour identifier de nouveaux gènes associés à l’asthme et l’atopie. Pour identifier de nouveaux gènes dans l’atopie, nous avons proposé une stratégie d’analyse d’interaction gène-gène qui intègre une analyse pan-génomique (GWAS) à laquelle est appliquée un filtrage statistique des résultats, puis un filtrage des gènes susceptibles d’interagir à l’aide d’une méthode de fouille de textes appliquée aux données de la littérature. Les tests d’interactions entre variants génétiques sont appliqués aux paires de gènes sélectionnées. Ces analyses, menées dans trois études familiales (n=3244), ont permis d’identifier une interaction entre deux gènes (ADGRV1 et DNAH5) impliqués dans la mobilité ciliaire, mécanisme émergent dans l’asthme. Notre deuxième objectif était d’identifier de nouveaux gènes et des interactions gène-environnement influençant le délai de survenu de l’asthme. Une méta-analyse de GWAS du délai de survenue de l’asthme, menée dans neuf études (n=19348), a permis d’identifier un nouveau locus (16q12) et d’en confirmer quatre autres. Cinq de ces études comportaient des données sur l’exposition au tabagisme passif pendant la petite enfance (ELTS) (n=8273). Une méta-analyse des cinq études d’interactions gène-ELTS, sur l’ensemble du génome, influençant le délai de survenue de l’asthme, suivie par des annotations fonctionnelles, a permis d’identifier quatre gènes, ayant des fonctions biologiquement pertinentes en lien avec l'exposition au tabac.

Asthma results from multiple genetic and environmental factors and from interactions between these factors. The global aim of this thesis was to propose gene-gene and gene-environment interaction strategies of analysis to identify new genes associated with the risk of asthma and atopy. To identify new genes underlying atopy, we have proposed a gene-gene interaction strategy of analysis. This strategy integrates a genome-wide association study (GWAS) to which a statistical filtering of the results is applied, and then a selection of the genes most likely to interact using a text mining method applied to the scientific literature from PubMed. The tests of interactions between genetic variants are applied to the selected gene pairs. These analyzes, conducted in three family studies (n = 3,244), identified an interaction between two genes (ADGRV1 and DNAH5) involved in ciliary mobility, an emerging mechanism in asthma. Our second goal was to identify new genes and gene-environment interactions that influence time-to-asthma onset. A meta-analysis of GWAS of the time-to-asthma onset, conducted in nine studies (n = 19,348), identified a new locus associated with the risk of asthma (16q12) and confirmed four more. Five of these nine studies included environmental factor data on early-life tobacco smoke (ELTS) exposure. We conducted a genome-environment-wide interaction analysis of ELTS exposure on time-to-asthma onset in childhood in the five studies (n = 8,273), using survival analysis methods. The results of all five studies were meta-analyzed and followed by functional annotations. We identified four genes with biologically relevant functions related to tobacco smoke exposure.