Étude in vivo de l’impact d’altérations de la voie de biogenèse des ribosomes sur l’homéostasie et la tumorigenèse intestinales

In vivo exploration of the impact of ribosome biogenesis alterations on intestinal homeostasis and tumorigenesis in the adult mouse

• Auteur / Autrice : Aurélien Raveux
• Direction : Michel Cohen-Tannoudji
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du développement
• Date : Soutenance le 18/09/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Génétique de la souris (2017-....)
• Jury : Président / Présidente : Franck Toledo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Romagnolo, Mathieu Gabut
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Michelina Plateroti, Laurent Le Cam

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Expérimentation animale

Épithélium intestinal

Homéostasie

Ribosomes

Mots clés libres

Biogenèse des ribosomes

Homéostasie intestinale

Tumorigenèse WntA dépendante

P53

Souris

Ribosome biogenesis

Intestinal homeostasis

Wnt-Driven tumorigenesis

P53

Mouse

Résumé

La biogenèse des ribosomes est un processus cellulaire essentiel. Des altérations de ce processus induisent une forte activation de p53 et d’autres voies de surveillance encore mal connues, auxquelles les cellules tumorales semblent particulièrement sensibles in vitro. L’inhibition de la synthèse des ribosomes constitue ainsi une stratégie prometteuse pour lutter contre le cancer. L’inactivation conditionnelle du facteur de biogenèse des ribosomes Notchless (Nle) dans l’intestin de souris adulte conduit à l’élimination rapide des cellules souches et des progéniteurs intestinaux. Au cours de ma thèse, j’ai complété l’étude de ce phénotype en montrant que cette élimination a lieu sans altération détectable de la synthèse protéique, et que, bien que principalement médié par l’activation de p53, l’arrêt du cycle cellulaire dans les cryptes, est indépendant de p21. De plus, afin d’évaluer l’impact d’altérations de la biogenèse des ribosomes sur la tumorigenèse intestinale, j’ai analysé les conséquences de la perte de fonction de Nle sur l’initiation tumorale consécutive à la délétion du gène Apc. Cette expérience a révélé que, bien que la perte de fonction de Nle réduise le phénotype hyperprolifératif, la perte de fonction d’Apc améliore la résistance des cellules souches et des progéniteurs aux défauts de biogenèse des ribosomes. Nos résultats questionnent la pertinence des stratégies thérapeutiques basées sur l’inhibition de la synthèse des ribosomes dans le cas du cancer colorectal. Plus généralement, ces travaux mettent en évidence des interactions complexes entre la voie de signalisation Wnt et la voie de biogenèse des ribosomes in vivo.

Ribosome biogenesis is an essential cellular process. Its alteration results in a strong activation of p53 and of other ribosome biogenesis surveillance pathways that remain to be identified. In vitro studies have shown that cancer cells display an enhanced sensitivity to ribosome biogenesis inhibition, indicating that targeting ribosome production would be a promising strategy for the development of new treatments. Conditional inactivation of the ribosome biogenesis factor Notchless (Nle) in the adult mouse intestine leads to the rapid elimination of intestinal stem cells and progenitors. During my thesis, I completed the study of this phenotype. I have shown that this elimination occurred in the absence of detectable alterations in protein synthesis, and that, while it was primarily mediated by p53, cell cycle arrest in the intestinal crypts was independent of p21. Moreover, to assess the impact of ribosome biogenesis alterations on intestinal tumorigenesis, I monitored the consequences of Nle loss-of-function on tumor initiation following Apc deletion. This study revealed that, though Nle loss-of-function attenuates proliferative compartment expansion, Apc deficiency improves stem cell and progenitor resistance to ribosome biogenesis defects. Our results thus alert on possible limitations of ribosome biogenesis inhibition-based therapeutic strategies in the context of colorectal cancer. More generally, this work hints towards complex interactions between the Wnt signaling pathway and the ribosome biogenesis pathway in vivo.