Thèse soutenue

Défauts intrinsèques de motoneurones spinaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites issues d’individus atteints de différentes formes de Sclérose Latérale Amyotrophique
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Auteur / Autrice : Cynthia Lefebvre Omar
Direction : Delphine Bohl
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 29/11/2018
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Rachel Sherrard
Examinateurs / Examinatrices : Christophe Leterrier, David Devos
Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Durand, Cécile Martinat

Résumé

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La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la mort des motoneurones (MNs). Malgré plusieurs hypothèses pouvant expliquer les mécanismes à l’origine de leur mort sélective, l’hétérogénéité de la SLA rend difficile la compréhension des causes exactes de la dégénérescence. Dans ce contexte, les cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) permettent l’étude des formes familiales de la maladie comme des formes sporadiques. Contrairement à la majorité des travaux publiés à ce jour qui étudient des iPSC de patients porteurs de mutation dans un seul gène de SLA, mon projet a eu pour objectif de comparer plusieurs formes de SLA dans un même contexte expérimental. A partir d’iPSC de patients présentant différentes formes génétiques de SLA (C9ORF72, SOD1, TARDBP), nous avons obtenu des cultures pures de MNs humains. Alors que nous n’avons pas observé de mort des MNs mutants après plusieurs semaines, des études fonctionnelles d’électrophysiologie ont montré une altération tardive de l’excitabilité des MNs en fonction des patients. De façon plus précoce, nous avons observé la présence d’agrégats protéiques communs ou spécifiques aux différentes formes de SLA, avec certaines accumulations localisées au niveau du segment proximal de l’axone, une région importante pour la maintenance de l’identité axonale et le déclenchement des potentiels d’action. Des altérations physiques ou moléculaires ont été mises en évidence au niveau de ce segment dans les MNs mutants, suggérant qu’une perturbation du segment proximal de l’axone pourrait être un évènement très précoce altérant ainsi l’intégrité et la fonctionnalité des MNs de patients.