Thèse soutenue

Rôle des protéines de l'endocytose dans la mécanotransduction et la physiopathologie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante

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Auteur / Autrice : Agathe Franck
Direction : Stéphane Vassilopoulos
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie
Date : Soutenance le 05/03/2018
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Thérapie des maladies du muscle strié (Paris ; 2009-2013)
Jury : Président / Présidente : Onnik Agbulut
Examinateurs / Examinatrices : Frances Brodsky
Rapporteurs / Rapporteuses : Jocelyn Laporte, Athanassia Sotiropoulos

Mots clés

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Résumé

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La clathrine et la dynamine 2 (DNM2) sont deux protéines clés du trafic intracellulaire, exprimées aux costamères, des points d’ancrage membranaires spécialisés du muscle essentiels pour l’adhésion et la mécanotransduction des fibres musculaires. Des mutations dans divers composants des costamères sont à l’origine de myopathies. La clathrine forme de grandes plaques plates sur la membrane plasmique, qui interagissent avec le cytosquelette costamérique. La déplétion de la clathrine induit des défauts de formation des costamères et une diminution des propriétés contractiles. De plus, des mutations dans la DNM2 causent la myopathie centronucléaire autosomique dominante. Avec ce projet, j’ai cherché à examiner l’interaction entre les plaques de clathrine et le cytosquelette qui leur est associé, en mettant l’emphase sur la contribution de la DNM2. Mon travail démontre que les filaments d’actine liée aux plaques de clathrine mécanosensibles servent de point d’ancrage à un réseau tridimensionnel de filaments intermédiaires spécifiques du muscle et séquestrent YAP et TAZ, deux protéines au trafic nucléocytoplasmique impliquées dans la prolifération et la différenciation cellulaires. En vertu de ses fonctions régulatrices des plaques de clathrine et du réseau de filaments branchés d’actine, ainsi que par son interaction avec TAZ, la DNM2 prend une place centrale en tant que régulateur de la mécanotransduction médiée par YAP/TAZ et l’organisation des filaments intermédiaires du muscle. Son dysfonctionnement pourrait engendrer d’autres pathologies où se trouverait perturbé cet équilibre entre adhésion et transduction des forces.