Implication des polynucléaires neutrophiles au cours de la maladie d’Alzheimer et des tauopathies

Involvement of neutrophils in the pathophysiology of Alzheimer’s disease and tauopathies

• Auteur / Autrice : Yuan Dong
• Direction : Carole Elbim
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 03/10/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Bertrand Friguet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Blum
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Fisson, Oliver Nüsse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine tau

Neutrophiles

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Neutrophiles

Inflammation

Maladie d’Alzheimer

Homéostasie

Neutrophil

Inflammation

Alzheimer's disease

Homeostasis

Résumé

Les Polynucléaires neutrophiles (PN) jouent un rôle majeur dans la défense de l’organisme contre l’introduction d’un agent pathogène. Cependant, les PN peuvent également conduire à des lésions tissulaires majeures et être impliqués dans la physiopathologie de nombreuses maladies inflammatoires. Nous avons observé, dans une cohorte des patients atteints maladie d’Alzheimer (MA) au stade de démence, une hyper-activation basale des PN, associée à une augmentation de la production des formes réactives d’oxygène (FRO) et des NETs. Les PN circulants chez les patients de la MA présentent également une altération de l’homéostasie associée à une augmentation de la population sénescente CXCR4high/CD62Llow et une diminution de la population immunosuppressive CD16bright/CD62Ldim. Ces altérations qui sont plus importantes chez les patients dont la progression de la maladie est rapide pourraient contribuer au déclin cognitif. Par ailleurs, certaines anomalies, notamment l’augmentation de la production de FRO et la diminution de la population de PN immunosuppressive, ont été observées chez les patients atteints de MA atypiques mais ne sont pas retrouvées en cas de tauopathies, Elles apparaissent donc spécifiques de la pathologie amyloïde. Le phénotype des PN pourrait donc représenter un bio-marqueur prédictif sanguin innovant en cas de pathologie amyloïde. Par ailleurs, nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de nouvelles stratégies d’immunothérapie au cours de la MA basées sur la modulation des PN.

Neutrophils are key components of early innate immunity and contribute to uncontrolled systemic inflammation if not tightly regulated. Our study demonstrated that blood samples from Alzheimer’s Disease (AD) patients with dementia revealed neutrophil hyperactivation associated with increased reactive oxygen species (ROS) production and increased levels of intravascular neutrophil extravascular traps. The homeostasis of circulating neutrophils in these patients also changed: the ratio between the harmful hyperreactive CXCR4high/CD62Llow senescent and the CD16bright/CD62Ldim immunosuppressive neutrophil subsets rose in the latter stage of the disease. These abnormalities, that may play an instrumental role in establishing systemic chronic inflammation, were greater in fast-decliner than in slow-decliner patients. Some abnormalities, including the increased level of ROS production, were observed in patients with atypic AD but not in Tauopathies suggesting that these alterations are specific of amyloid pathology. Our data strongly suggest that the neutrophil phenotype may constitute an innovative and prognostic blood biomarker in patients with Alzheimer’s disease open new perspectives for the development of innovative immunotherapy strategies based on neutrophil modulation.