Synthèse totale de produits naturels d’intérêt biologique en séries dikétopipérazine (DKP) et oxépine : étude de fonctionnalisations oxydantes et de réarrangements oxa-Cope

Total synthesis of biologically relevant natural products in the diketopiperazine and oxepine series : oxidative functionalizations and oxa-Cope rearrangement studies

• Auteur / Autrice : Wei Zhang
• Direction : Bastien Nay, Didier Buisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 03/10/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Molécules de communication et adaptation des microorganismes (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Grimaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fanny Roussi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Evanno, Michaël De Paolis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie des composés hétérocycliques

Peptides cycliques

Synthèse totale

Chimie biomimétique

Dicétopipérazines

Mots clés libres

Dikétopipérazines

Oxépines

Réarrangement oxa-Cope

Biomimétique

Biotransformation

Modélisation par la fonctionnelle de la densité (DFT)

Radulanins

Synthèse totale

Diketopiperazine

Total synthesis

Oxa-Cope rearrangement

Résumé

La synthèse biomimétique, inspirée par des voies de biosynthèse directes et rapides, est un moyen efficace pour produire des produits complexes. Le travail de cette thèse a porté sur le développement de stratégies collectives à partir d’intermédiaires biomimétiques pour accéder rapidement à trois familles de dikétopipérazines : les gliocladrides (DKPs fonctionnalisés), les quinazolino-DKPs et les oxépino-DKPs. Les fonctionnalisations oxydantes tardives par voies chimiques et biologiques des deux premiers intermédiaires ont été envisagées dans le but d’accéder directement au gliocladride A et aux oxépino-DKPs. Une fonctionnalisation oxydante régiosélective par la DDQ a pu être découverte et offre un accès à la synthèse totale des aurantiomides. Alternativement, pour synthétiser des oxépino-DKPs : une méthodologie de synthèse, via une réaction cascade de cyclopropanation/réarrangement oxa-Cope vers des 2,5-dihydrooxepines, a été développée. Cette méthode a bien été explorée par des études expérimentales et théoriques (DFT) et a été appliquée aux synthèses totales des radulanines. De plus, nous avons démontré que l’utilisation de cette stratégie était possible dans une synthèse totale à finaliser des produits naturels de type cinéreain.

Biomimetic synthesis, inspired by direct and fast biosynthetic processes, is an efficient way to produce complex natural products. This thesis doctoral work focused on the development of collective strategies, from biomimetic intermediates, to get a quick access to three families of diketopiperazines: gliocladrides (functionalized DKPs), quinazolino-DKPs and oxepino-DKPs. The late-stage chemical oxidation reactions and microbial transformations on the two first intermediates were envisaged to synthesize gliocladrid A and oxepino-DKPs. A regioselective late-stage oxidation operated by DDQ was discovered, bringing new synthetic possibilities to make aurantiomides in a collective manner. An alternative methodology to synthesize oxepino-DKPs was investigated in the meantime. A temperature-controlled tandem cyclopropanation/oxa-Cope rearrangement was developed successfully to prepare 2,5-dihydrooxepines. This method was afterwards elucidated by experimental and computational (DFT) studies and further applied as the key step to finish the intractable total synthesis of radulanins. This oxa-Cope rearrangement approach also led to achieve the installation of 2,5-dihydrooxepine DKP, getting close to the accomplishment of the total synthesis of cinereain.