Implication des microARN dans la physiopathologie de la myasthénie autoimmune

Implication of microRNAs in the pathophysiology of autoimmune Myasthenia Gravis

• Auteur / Autrice : Mélanie Cron
• Direction : Rozen Le Panse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 01/10/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en myologie (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Benveniste
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Georgel, Sophie Demeret
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Benveniste, Florence Apparailly

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thymus

MicroARN

Physiopathologie

Myasthénie

Mots clés libres

Thymus

PBMC

Myasthénie

MicroARN

Auto-immunité

Physiopathologie

Thymus

PBMC

Myastenia Gravis

MiRAN

Autoimmunity

Physiopathology

Résumé

La Myasthénie auto-immune (MG), caractérisée par des auto-anticorps dirigés contre le récepteur à l’acétylcholine à la jonction neuromusculaire, est une maladie rare entraînant des faiblesses musculaires. Cette étude présente l’implication de petits ARN non-codants, les microARN, dans la physiopathologie de la MG. Nous avons étudié l’expression de microARN dérégulés dans l’organe effecteur de la maladie, le thymus, via une analyse du miRnome. J’ai mis en évidence 1) que miR-7-5p participerait à la mise en place des anomalies thymiques observées chez les patients de par son action sur CCL21, 2) la sous-expression de deux clusters de microARN du chromosome X, et 3) une nouvelle une voie de signalisation inflammatoire dans la MG impliquant miR-125a-5p et WDR1. J’ai aussi étudié la sensibilité de souris miR-29a KO au modèle expérimental de la MG. En effet, miR-29a est sous-exprimé dans le thymus MG et module la signalisation de l’interféron de type 1, impliqué dans les changements thymiques. Enfin, j’ai étudié les causes et conséquences de la sur-expression sérique de miR-150-5p, caractérisé comme un biomarqueur dans la MG. Nous avons montré que l’expression de miR-150-5p est augmentée dans le thymus MG et corrélée à la présence de centres germinatifs ectopiques. De plus, miR-150-5p est sous-exprimé dans les cellules T CD4 dans le sang des patients. Une fois libéré dans le sérum, miR-150 module l’expression de gènes cibles, tels que MYB, et est impliqué dans la survie des cellules CD4 et CD8. Ces études permettent de mieux comprendre comment les microARN participent à la physiopathologie de la MG et m’ont permis d’ouvrir de nouvelles voies de recherche dans la MG.

Autoimmune Myasthenia Gravis (MG), characterized by autoantibodies directed against the acetylcholine receptor at the neuromuscular junction, is a rare disease causing muscular weaknesses. This study shows the involvement of small non coding RNAs, miRNAs, in the pathophysiology of MG. We investigated the expression of dysregulated miRNAs in the effector organ of the disease, the thymus, through a miRnome analysis. I showed 1) that miR-7-5p could participate in thymic abnormalities observed in patients through its action on CCL21, 2) the down-regulation of two miRNA clusters on chromosome X and, 3) a new MG inflammatory pathway involving miR-125a-5p and WDR1. I also studied the sensitivity of miR-29a KO mice to the experimental model of MG. Indeed, miR-29a is down-regulated in MG thymuses and modulates type 1 interferon pathway, involved in thymic changes. Finally, I investigated the causes and consequences of the serum overexpression of miR-150-5p, characterized as a biomarker in MG. We showed that miR-150 is overexpressed in MG thymuses and correlated to the presence of ectopic germinal centers. Moreover, miR-150 is down-regulated in CD4+T cells, in the blood of patients. Once in the serum, miR-150 modulated the expression of target genes, such as MYB, and is involved in the survival of CD4+ and CD8+ T cells. These studies allows a better understanding of how miRNAs are involved in the pathophysiology of MG and allowed us to open new research avenues in MG.