Thèse soutenue

Insulinorésistance musculaire : rôle du métabolisme des sphingolipides

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Auteur / Autrice : Cécile Bandet
Direction : Eric Hajduch
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
Date : Soutenance le 14/12/2018
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
Jury : Président / Présidente : Bruno Fève
Examinateurs / Examinatrices : Wilfried Le Goff
Rapporteurs / Rapporteuses : Cédric Moro, Nathalie Andrieu-Abadie

Résumé

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Les prévalences de l’obésité et du diabète de type 2 augmentent parallèlement. Ces deux pathologies sont liées à la sédentarité et à une alimentation riche en lipides. Lorsque la capacité de stockage du tissu adipeux est dépassée, les acides gras saturés en excès s’accumulent au niveau des tissus périphériques, comme les muscles squelettiques. Ces dépôts ectopiques de lipidiques conduisent à la formation de céramides (Cer) dans les cellules musculaires. Les Cer sont connus pour inhiber la signalisation insulinique en ciblant deux protéines majeures de cette voie, Akt et IRS-1. Le rôle délétère des Cer a été mis en évidence grâce à des analogues des Cer à chaînes courtes (C2-Cer). Les céramides endogènes sont produits au niveau du réticulum endoplasmique (RE) puis sont transportés par le transporteur CERT pour être métabolisés en sphingomyéline (SM) au niveau du Golgi. Mon projet de thèse s’est articulé en deux partie : (i) comprendre le rôle du transporteur CERT dans l’installation de l’insulinorésistance musculaire et (ii) comprendre comment les C2-Cer permettent de mimer l’effet de céramides endogènes à chaînes longues. Premièrement, nous avons observé que l’expression de CERT était diminuée en conditions lipotoxiques et nous avons montré l’importance du transport des Cer du RE vers le Golgi pour le maintien d’une bonne sensibilité à l’insuline des cellules en inhibant ou en surexprimant CERT in vitro et in vivo. Dans la seconde étude, nous avons montré que les C2-Cer étaient métabolisés en Cer endogènes à chaînes plus longues via la voie de recyclage, et que ces Cer endogènes étaient responsable de la perte de sensibilité à l’insuline des cellules.