Caractérisation phénotypique et clinique des cancers colorectaux métastatiques avec instabilité des microsatellites

Phenotypic and clinical characterization of metastatic colorectal cancers with microsatellite instability

• Auteur / Autrice : Romain Cohen
• Direction : Alex Duval, Magali Svrcek
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 11/12/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Marc Sanson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Le Rouzic, Janick Selves, Aziz Zaanan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Pierre Buisine, David Tougeron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome de Lynch

Immunothérapie

Cancer

Réparations

ADN

Stabilité

Satellites (génétique)

Cancer colorectal

Mots clés libres

Cancer colorectal

Instabilité des microsatellites

Réparation de l’ADN

Immunothérapie

Point de contrôle immunitaire

Syndrome de Lynch

Mésappariements de l’ADN

Colorectal cancer

Microsatellite instability

DNA mismatch repair

Immunotherapy

Immune checkpoint

Lynch syndrome

DNA mismatches

Résumé

L’instabilité des microsatellites (MSI) est un phénotype tumoral dû à une déficience héréditaire ou acquise du système de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR : mismatch repair). Le phénotype MSI est retrouvé dans 5% des cancers colorectaux métastatiques (CCRm) et est un facteur prédictif positif majeur de l’efficacité des inhibiteurs de checkpoints immunitaires (ICKi). L’objectif de mon travail a été de caractériser sur le plan clinique et moléculaire les CCRm MSI, d’en évaluer les modalités diagnostiques et d’évaluer la réponse aux ICKi. Dans un 1er travail, je montre que l’histoire naturelle clinique des CCRm MSI diffère selon le mécanisme sporadique ou héréditaire de la déficience MMR (Cohen et al., Eur J Cancer 2017). Dans un 2e travail, je montre que près de 10% des CCRm détectés comme MSI/MMR-déficients en vie réelle correspondent à des faux positifs des analyses immunohistochimiques et/ou de PCR, et que ces faux positifs sont responsables de la majorité des cas de résistance primaire aux ICKi observés dans les essais cliniques (Cohen*, Hain* et al., JAMA Oncol. 2018). Après une revue de la littérature concernant le phénotype MSI, son impact dans le cadre du CCR et des ICKi, je présente les résultats des travaux développés durant ce doctorat, avant de proposer différentes perspectives à l’ère de l’immunothérapie des cancers MSI.

Microsatellite instability (MSI) is a tumor phenotype linked to somatic or germline inactivating alterations of DNA mismatch repair (MMR) genes. MSI is observed in approximately 5% of metastatic colorectal cancers (mCRC) and has recently emerged as a major positive predictive biomarker for the efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICKi) amongst mCRC patients. The objectives of my work was to clinically and molecularly characterize MSI mCRC, to evaluate the accuracy of MSI screening methods and the response to immunotherapy in the context of ICKi clinical trials. Fist, I show that sporadic and inherited MSI mCRC display distinct natural history (Cohen et al., Eur J Cancer 2017). In a second work, I show that MSI testing in routine practice is associated with almost 10% of false positives due to misinterpration of IHC and PCR assays. Moreover, these false-positives are the main cause of mCRC primary resistance to ICKi observed in clinical trials (Cohen*, Hain* et al., JAMA Oncol. 2018). After summarizing the literature concerning MSI, its consequences on CRC and immunotherapy, I present the results of the nosologic and diagnostic works developed during this doctoral thesis. Then I will go on perspectives in the context of MSI cancer.