Identification de nouvelles voies d'inhibition ciblant les mouvements fonctionnels de protéines : application à la transition allostérique du récepteur nicotinique de l'acétylcholine

Identification of new inhibition strategies targeting protein functional motions : application to the nicotinic acetylcholine receptor allosteric transition

• Auteur / Autrice : Damien Monet
• Direction : Michaël Nilges, Arnaud Blondel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance le 06/12/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Bio-Informatique structurale (2015-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Vénien-Bryan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bogdan Iorga
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anne-Claude Camproux, Annick Dejaegere

Mots clés

Mots clés contrôlés

Allostérie

Récepteurs nicotiniques

Dynamique moléculaire

Mots clés libres

Conception rationnelle d'effecteurs

Récepteur nicotinique de l'acétylcholine

Dynamique des cavités et poches des protéines

Chemin de transition

Identification cohérente de sites effecteurs

Allostérie

Molecular simulation and drug design

Protein cavity and groove dynamics

Consistent effector site identification

Résumé

L'étude de la dynamique fonctionnelle de protéines impliquées dans des processus pathologiques et des évolutions associées de leurs cavités et poches, offre de nouvelles stratégies pour le dessin de molécules effectrices. Ce travail décrit la transition d'activation d'un récepteur nicotinique de l'acétylcholine, le sous-type (a7)5, qui est impliqué dans des processus cognitifs et certains désordres neurodégénératifs, ce qui en fait une cible thérapeutique de choix. Le processus d'activation du récepteur a été modélisé par une série de conformations intermédiaires reliant les états de repos et actif. Notre modèle de transition reproduit correctement les mouvements quaternaires connus, le blooming et le twisting. Parallèlement, nous avons mis au point un algorithme robuste permettant de donner une vision unitaire des cavités issues de conformations structurales différentes. Ces groupes cohérents de cavités définissent des poches, sites potentiels pour la liaison de ligands. Un programme, mkgridXf, implémente le suivi des cavités et l'identification cohérente de sites sur les trajectoires de protéines. La cartographie des cavités de la transition (a7)5 a révélé 6 sites dont le volume varie de façon significative avec l'état conformationnel. Parmi eux, nous retrouvons le site orthostérique, le site modulateur Ca2+ ainsi que 2 sites allostériques précédemment décrits. L'amarrage moléculaire de modulateurs allostériques sur les structures de la transition permet de proposer l'existence d'un site de liaison transmembranaire. Ces données suggèrent de nouvelles routes de dessins d'effecteurs ayant des activités ciblées.

The analysis of the functional motion of proteins involved in various diseases and the associated evolution of cavities and grooves offers novel strategies to identify effector molecules. This work describes the gating mechanism of a nicotinic acetylcholine receptor, the (a7)5 subtype, involved in cognitive processes and various neurological disorders. The activation mechanism has been modeled by a series of intermediate conformations linking the resting and the active states of the receptor. Our transition model correctly reproduced the known quaternary motion, the blooming and the twisting. We also developed a robust algorithm to consistently track cavities in protein dynamics. Groups of protein cavities define pockets, potential binding sites for small molecules. A practical implementation, mkgridXf, is given to automatically track and identify sites in protein trajectories. The complete mapping of cavities on the (a7)5 transition structures revealed 6 distinct sites with a volume varying significantly with the conformational state of the protein. Among them, we found the orthosteric site, the Ca2+ modulatory site and 2 previously described allosteric sites. The molecular docking of allosteric modulators along the gating transition suggested the existence of an effector transmembrane site. These results paves the way toward the design of drugs with targeted activities.