Synthèse d'hétérocycles azotés : tétrahydropyrazines et morpholines

Synthesis of nitrogen-containing heterocycles : tetrahydropyrazines and morpholines

• Auteur / Autrice : Thomas Aubineau
• Direction : Janine Cossy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 29/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie, Biologie, Innovation (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Giovanni Poli
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Gillaizeau, Guillaume Vincent

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse totale

Iode hypervalent

Morpholine

Chimie des composés hétérocycliques

Mots clés libres

Tétrahydropyrazine

Morpholine

Monotope

Iode hypervalent

Palladium

Fer

Tetrahydropyrazines

Morpholines

One-pot

Hypervalent iodine

Palladium

Iron

Résumé

Les tétrahydropyrazines et les morpholines sont des hétérocycles à six chaînons comportant deux hétéroatomes en position 1,4. Les objectifs de cette thèse ont été la mise au point de nouvelles méthodes pour leur synthèse. Des tétrahydropyrazines orthogonalement protégée ont ainsi été synthétisées à partir des diamines correspondantes, grâce à l’utilisation de triméthylsilyl-benziodoxolone (TMS-EBX) comme donneur d’alcyne. Ce dérivé d’iode hypervalent s’est par ailleurs révélé être un agent alcynylant chimiosélectif des sulfonamides par rapport aux carbamates. Une approche synthétique différente a été utilisée pour le synthèse des morpholines. En s’appuyant sur les précédents résultats obtenus au laboratoire, une hétérocyclisation catalysée au Fe(III) a été mise au point. En présence d’une quantité catalytique de FeCl3.6H2O, des morpholines 2,6- et 3,5-disubstituées ont été obtenues avec de bons rendements et des diastéréosélectivités toujours en faveur des composés cis. Afin d’améliorer cette méthode pour la rendre encore plus éco-compatible, une méthode monotope a été ensuite développée, menant, à l’aide d’une catalyse séquentielle Pd(0)/Fe(III), à une diversité de morpholines à partir de vinyloxiranes et d’amino-alcools facilement synthétisables. Le changement des substrats de départ permet de faire varier la substitution des morpholines finales sans avoir à modifier les conditions réactionnelles. L’obtention majoritaire des composés de configuration relative cis a été rationalisés à partir des stabilités supposées des différents diastéréoisomères et un mécanisme hypothétique est présenté.

Tetrahydropyrazines and morpholines are six-membered heterocycles including two heteroatoms in positions 1 and 4. The objectives of this thesis were to develop new methods for their synthesis. Orthogonnaly protected tetrahydropyrazines were thus synthesized from the corresponding diamines, thank to the use of trimethylsilyl-benziodoxolone (TMS-EBX) as an alkyne donnor. This hypervalent iodine derivative was also found to be an efficient and chemoselective alkynylating agent of sulfonamides versus carbamates. A different synthetic approach was used for the synthesis of morpholines. Relying on previous results obtained in the laboratory, an iron(III)-catalyzed heterocylization was developped. In the presence of a catalytic amount of FeCl3.6H2O, 2,6- and 3,5-disubstituted morpholines were obtained with good yields and diastereoselectivities in favor of the cis compounds. To improve this method and make it more environnementally friendly, a one-pot method was next designed, leading, with a sequential Pd(0)/Fe(III)-catalyzed process, to a diversity of morpholines from readily available vinyloxiranes and amino-alcohols. A simple switch in the starting materials gives diverse morpholines without any change in the reaction conditions. The cis-compound predominance was rationnalized from the putative stabilities of different diastereoisomeres and a hypothetical mechanism is proposed.