Solvants et sites de liaison hydrophobes
Auteur / Autrice : | Caroline Senac |
Direction : | Nicolas Taulier |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Bioinformatique |
Date : | Soutenance le 28/02/2018 |
Etablissement(s) : | Sorbonne université |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire d'imagerie biomédicale (Paris ; 2014-....) |
Jury : | Président / Présidente : Sophie Cribier |
Examinateurs / Examinatrices : Gilles Ferry, Damien Laage, François-Xavier Legrand, Patrick Fuchs | |
Rapporteur / Rapporteuse : Annick Dejaegere, Sophie Fourmentin-Lamotte |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La plupart des sites de liaisons des cibles thérapeutiques sont hydrophobes. La majorité des molécules actives sont donc hydrophobes et difficilement soluble dans l'eau. Pour remédier à ce problème lors des test in vitro, un cosolvant est ajouté dans le milieu de réaction pour augmenter la solubilité des molécules. Le plus commun est le diméthylsulfoxyde (DMSO). Cependant, peu d'études ont regardé l'effet du DMSO sur l'affinité des ligand hydrophobes pour leurs cibles, mais toutes ont montré une modification de l'affinité induite par le DMSO. Pour mieux comprendre l'effet du DMSO il est nécessaire d'étudier un grand nombres de système ligand/récepteur différents. Dans cette étude, nous avons étudié l'effet d'une concentration de 5% de DMSO sur la liaison d'un ligand hydrophobe l'acide adamantane-1-carboxylique (ADA) dans deux cavités hydrophobes la beta et la gamma cyclodextrines (CD). Les deux CD diffèrent par la largeur de leur cavité. Les mesures d'affinités ont été réalisées par mesure de vélocité ultrasonore, résonance magnétique nucléaire et par des simulations moléculaires (MS). Toutes les techniques ont montré que le DMSO n'a pas d'effet sur l'affinité de l'ADA pour la gamma-CD alors qu'il diminue fortement l'affinité de l'ADA pour la beta-CD. L'analyse des MS a montré que le DMSO entre en compétition avec l'ADA pour la petite cavité de la beta-CD alors que pour la large cavité de la gamma-CD cette compétition n'est pas présente. L'effet du DMSO semble plus important lorsque le volume du ligand est parfaitement adapté au volume de la cible.