Étude de la spécifité des lgA intestinales humaines

Study of human intestinal IgA specificity

• Auteur / Autrice : Delphine Sterlin
• Direction : Hans Yssel, Guy Gorochov
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 30/01/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Harry Sokol
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien André, Hervé Blottière
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Renato Costa Monteiro, Maarten Van De Guchte

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunoglobuline A

Polysaccharides

Flore intestinale

Mots clés libres

IgA

IgG

Microbiote intestinal

Polyréactivité

Polysaccharides

Production d'IgA

Gut microbiota

Polyreactivity

Carbohydrates

Résumé

Acteur clé de la symbiose hôte-microbiote, les IgA sécrétoires modulent le microbiote et participe à l'homéostasie intestinale. Chez la souris, les IgA sont polyréactives, en reconnaissent diverses bactéries, elles régulent la composition du microbiote et réduisent l'inflammation intestinale. Ces observations ouvrent des perspectives thérapeutiques intéressantes. Cependant, les caractéristiques des IgA et leurs spécificités restent mal connues chez l'homme. L'objectif de ce travail a donc été d'étudier la spécificité de la réponse IgA, en distinguant IgA1 et IgA2. La mise au point d'une technique de production in vitro d'IgA monoclonales 100% humaines issues de l'intestin nous a permis de montrer le profil de polyréactivité des IgA. Chaque IgA interagit avec un spectre large mais défini de bactéries commensales. Par ailleurs, les IgA1 et les IgA2 ciblent la même fraction du microbiote. Les réponses IgA1 et IgA2 convergent aussi au niveau des épitopes polysaccharidiques reconnus. Si les IgA sécrétoires contribuent largement à l’homéostasie intestinale, des IgG sériques anti-microbiote jouent un rôle dans la relation symbiotique hôte-microbiote. Leur présence n’ayant pas encore été démontrée chez l’homme en condition physiologique, ce travail a eu pour objectif secondaire de les explorer. Le développement d’une technique de cytométrie bactérienne nous a permis de détecter des IgG ciblant les bactéries commensales dans le sérum des individus sains. Ces IgG anti-microbiote sont dirigées vers les bactéries déjà reconnues par les IgA sécrétoires, elles présentent des spécificités propres à chaque individu.

IgA, the dominant immunoglobulin produced in the gut, plays diverse roles ranging from toxin neutralization, immune functions regulation, intestinal homeostasis maintenance. It is now well established that polyreactive IgA, which target multiple bacteria, can modulate gut microbiota composition and have promising therapeutic effects. However, IgA features remain elusive in humans. We therefore determined the reactivity profile of native monoclonal antibodies from human colon and compared IgA1 and IgA2. We found that IgA are polyreactive and bind a diverse but restricted subset of gut commensals. Most commensals were dually coated by IgA1 and IgA2, yet IgA2 alone coated a distinct fraction of colonic bacteria. Besides their common microbial targets, IgA1 and IgA2 exhibited overlapping anti-carbohydrate repertoires. An essential link between IgA and IgG responses against microbiota has been recently demonstrated in mice. Nevertheless, it remains unclear whether symbiotic bacteria could induce systemic IgG under homeostatic conditions in humans. Hence, we characterized anti-microbiota IgG in serum of healthy donors by bacterial flow cytometry. We found that each individual harbored a diverse and private panel of anti-commensals IgG that converge with secretory IgA to cover a restricted fraction of the gut microbiota. Patients with IgA deficiency or common variable immunodeficiency (CVID) exhibited a distinct set of anti-commensals IgG suggesting that IgA replacement in addition to polyvalent IgG might be beneficial to treat gastro-intestinal symptoms in these patients.