Les cellules dendritiques XCR1+ dans un modèle expérimental de spondyloarthrite

XCR1+ DC cells in HLA-B27 transgenic rat model of spondyloarthritis

• Auteur / Autrice : Kétia Ermoza
• Direction : Maxime Breban
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 24/09/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infection et inflammation (2I)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Saclay (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Régis Josien
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Dalod, Géraldine Falgarone, Ulrich Meinzer, Géraldine Schlecht-Louf
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marc Dalod

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spondyloarthrite

Cellules dendritiques

Inflammation

Récepteurs CXCR

Mots clés libres

Xcr1

Inflammation

Cellules dendritiques

Spondyloarthrite

Xcr1

Inflammation

DC

SpA

Résumé

La spondyloarthrite (SpA) est une maladie chronique inflammatoire affectant principalement les articulations axiales et périphériques et parfois des organes extra-articulaires comme les intestins. Le modèle du rat transgénique pour le HLA-B27 et la β2-microglobuline humaines (rat B27) développe des manifestations cliniques ressemblant à celles présentes chez l'Homme. Dans ce modèle, il a été montré de nombreux dysfonctionnements des cellules dendritiques conventionnelles (cDCs) CD103+, pouvant éventuellement concourir au développement de la SpA. La sous-population de cDCs CD4- exprimant XCR1, un récepteur chimiokinique impliqué dans leur migration, est décrite comme étant tolérogène. Aussi, dans ce travail de thèse, avons-nous souhaité examiner le devenir des cDCs XCR1+ dans ce modèle animal de SpA. Les sous populations de cDCs ont été isolée de la rate, des ganglions mésentériques (MLN) et de la lamina propria du colon de rats B27et de rats témoins non transgéniques (NTG) ou transgéniques pour le HLA-B7. Après digestion par la collagénase et isolation par gradient de densité, les DCs ont été caractérisées par cytométrie en flux ou par PCR en temps réel. La migration des cDCs de la muqueuse intestinale vers les MLN induite par la stimulation du TLR-7 par le Résiquimod a été étudiée. Nous avons observé que la fréquence de cDCs CD4- était réduite chez le rat B27 en comparaison avec celle des rats NTG. En outre, cette diminution n'était pas liée à une mortalité excessive des cDCs CD4- des rats B27. De manière intéressante, nous avons remarqué que la fréquence des cDCs XCR1+, sous-population particulière des cDCs CD4- était diminuée dans la rate, les MLN et la lamina propria colique. Enfin, nous avons observé qu'à la suite d'une stimulation du TLR7 par le Résiquimod, la migration des cDCs XCR1+ était significativement réduite chez les rats B27. Nos résultats démontrent pour la première fois une diminution de la proportion de la sous-population tolérogènes des cDCs XCR1+ dans les organes cibles de la SpA du rat B27, ce qui pourrait affecter le maintien de la tolérance au soi et le contrôle de l'inflammation.

Spondyloarthritis (SpA) is a chronic inflammatory disease affecting primarily axial and peripheral joints and sometimes also extra-articular organs, such as the gut. Rats transgenic for HLA-B27 and human β2-microglobulin (B27-Tg rat) develop clinical manifestations resembling human disease. In this model, it has been shown that CD103+ conventional dendritic cells (cDCs) exhibited altered functions, likely promoting SpA development. CD4- cDCs sub-population expressing XCR1, a chemokine receptor involved in their migration have been described to be tolerogenic. Thus, in this study, we wished to examine the fate of XCR1+ cDCs in this animal model of SpA.cDCs populations were isolated from the spleen, mesenteric lymph nodes (MLN) and colonic lamina propria from B27-TG and control nontransgenic (NTG) and/or HLA-B7 transgenic rats after collagenase digestion and density gradient and characterized by flow cytometry or real time PCR. Migration of cDCs from intestinal mucosa to MLN was assessed, using stimulation of TLR-7 with Resiquimod. Interestingly, we observed a reduced frequency of CD4- DC in B27-Tg rats, as compared to NTG rats. Furthermore, this decrease was not due to excessive death of CD4- DCs in B27 rats. Interestingly, we observed a decreased frequency of the XCR1+ subpopulation among CD4- cDCs in the spleen, MLN and lamina propria from B27-Tg rats. Finally, we observed that after TLR-7 stimulation, the migration of XCR1+ cDCs to MLN was proportionally reduced in B27-Tg rats. Our results demonstrate for the first time a decreased proportion of tolerogenic XCR1+ cDCs subpopulation in SpA target organs in the B27-Tg rats, which may affect the maintenance of self-tolerance and control inflammation.