Etude des marqueurs de la neuropathie à l’oxaliplatine

STUDY OF MARKERS OF OXALIPLATIN-INDUCED NEUROPATHY

• Auteur / Autrice : Jean-Baptiste Delmotte
• Direction : François Coudoré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 18/12/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Santé mentale et santé publique (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Anne Roussin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Coudoré, Anne Roussin, Claude Dubray, Claire Demiot, Nicolas Auzeil, André Rieutord
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claude Dubray, Claire Demiot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Métabolomique

Oxaliplatine

Nerfs périphériques -- Maladies

Mots clés libres

Neuropathie

Douleur

Oxaliplatine

Lipidomique

Conductances électrochimiques de la peau

Recherche clinique

Neuropathy

Pain

Oxaliplatin

Lipidomic

Electrochemical Skin Conductance

Clinical Research

Résumé

L’oxaliplatine (OXA) est un anticancéreux couramment employé en oncologie, son efficacité étant reconnue en première ligne dans le traitement de nombreux cancers. Cependant, son utilisation est limitée par l’apparition de neuropathies impactant la qualité de vie du patient. Pour identifier et étudier des marqueurs cliniques, plasmatiques et électrochimiques de neuropathie chronique induite par l’oxaliplatine (NPIO), deux études pilotes (LIPIDOXA et CANALOXA) ont été réalisées. Les patients de l’étude LIPIDOXA ont été inclus avant traitement par OXA et ont été évalués avant traitement, tout au long du traitement et six mois après l’arrêt. Entre mai 2014 et juin 2016, 35 patients ont été inclus. L’apparition d’une hypoesthésie thermique a été mise en évidence six mois après arrêt de l’OXA, révélateur d’un processus neurotoxique qui se poursuit même après l’arrêt du traitement. L’étude des marqueurs plasmatiques a révélé, en fin de traitement, une augmentation de la production de prostaglandines E2, un niveau moins élevé de stress oxydant chez les patients souffrant d’une neuropathie de grade 2 ainsi qu’une diminution de la concentration des triglycérides polyinsaturés associée à une tendance à l’augmentation des acides gras libres polyinsaturés. Les patients de l’étude CANALOXA, tous neuropathiques, ont été inclus en cours de traitement par OXA et évalués une seule fois. Entre avril 2016 et mars 2017, 36 patients ont été inclus. Les valeurs des conductances électrochimiques de la peau (ESC) étaient pathologiques pour un tiers des patients. Les valeurs d’ESC étaient bien corrélées avec le score de douleur neuropathique.Ces marqueurs sont cependant peu spécifiques et semblent d’apparition tardive. Aussi, ils sont difficilement utilisables en pratique clinique pour un éventuel suivi de la tolérance neurologique au traitement. Au-delà de l’apport clinique et thérapeutique modéré, ce travail renforce la compréhension de la physiopathologie de la NPIO dans le domaine de la neuropathie à petites fibres, les processus inflammatoires associés et la perturbation du métabolisme lipidique chez le patient traité par oxaliplatine.La complémentarité et les similarités de ces travaux rappellent que la prise en charge du patient doit être globale et conjuguer des éléments variés au sein desquels le patient doit rester au cœur de la gestion de la NPIO. Ce projet de recherche s’inscrit dans une dynamique d’amélioration continue et les résultats des études pilotes constituent une base pour approfondir les travaux.

Oxaliplatin (OXA) is an anti-cancer drug widely used in oncology, its effectiveness is recognized in first-line chemotherapy regimen in many cancers. However, its use is limited by an onset of a disabling peripheral neuropathy with a negative association with quality of life. To identify and study clinical, plasma and electrochemical markers of oxaliplatin-induced chronic neuropathy (OIPN), two pilot studies (LIPIDOXA and CANALOXA) were conducted.Patients in the LIPIDOXA study were included prior to OXA treatment and were evaluated before treatment, during treatment, and six months after discontinuation. Between May 2014 and June 2016, 35 patients were included. The onset of thermal hypoaesthesia was highlighted six months after OXA completion, revealing a neurotoxic process that extends beyond treatment. The study of plasma markers revealed, at the end of treatment, an increase of prostaglandins E2 release, a lower level of oxidative stress in patients suffering from grade-2 neuropathy as well as a decrease in the concentration of polyunsaturated triglycerides associated with a tendency in polyunsaturated free fatty acids increase. The patients in the CANALOXA study, all neuropathic, were included during treatment with OXA and evaluated once. Between April 2016 and March 2017, 36 patients were included. The values of the electrochemical conductances of the skin (ESC) were pathological for one third of patients. ESC values were well correlated with the neuropathic pain score.However, these markers are sparsely specific and seem to be of late onset. Thus, they are are not suitable for a possible monitoring of the neurological tolerance of the treatment in the current care practice. Beyond the moderate clinical and therapeutic contribution, this work strengthens the understanding of the pathophysiology of OIPN in the field of small-fiber neuropathy, the associated inflammatory processes and the disruption of lipid metabolism in the patient treated with oxaliplatin.The complementarity and similarity of this work remind us that the patient care must be global and combine various elements in which the patient must remain at the heart of the management of the OIPN. This project takes part in a dynamic of continuous improvement and the results of these pilot studies constitute the basis for further research in this field.