Gènes du métabolisme des xénobiotiques : rôle prédictif dans les niveaux de contamination biologique par les polluants environnementaux et implication dans le risque de cancer du sein. Analyse de l’étude CECILE

Xenobiotic Metabolism Genes : Prediction of Biological Contamination Levels by Environmental Pollutants and Implication in Breast Cancer Risk. Analysis of the CECILE Study

• Auteur / Autrice : Takiy Eddine Berrandou
• Direction : Pascal Guénel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - épidémiologie
• Date : Soutenance le 20/12/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Broët
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Guénel, Philippe Broët, Sabine Plancoulaine, Isabelle Baldi, Chantal Guihenneuc-Jouyaux, Danièle Luce
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sabine Plancoulaine, Isabelle Baldi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interaction entre gènes et environnement

Xénobiotiques

Chlore -- Composés organiques

Tabagisme

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Tabagisme

Polluants organochlorés persistants

Gènes du métabolisme des xénobiotiques

Interactions gènes-environnement

Breast cancer

Active smoking

Persistent organochlorine pollutants

Xenobiotic metabolism genes

Gene-environment interactions

Résumé

Les gènes du métabolisme des xénobiotiques (MX) impliqués dans l’activation et l’élimination des cancérogènes environnementaux pourraient moduler le risque de cancer du sein, mais leurs effets dans ce cancer ont été peu étudiés et sont mal connus. Les objectifs de la thèse étaient d’étudier le rôle des gènes MX dans le cancer du sein d’une part, et dans les niveaux biologiques de cancérogènes mammaires suspectés, d’autre part. Les analyses ont porté sur les données d’une étude cas-témoins en population sur les cancers du sein (étude CECILE). L’association avec le cancer du sein a été étudiée (1) avec les variants du gène NAT2 qui déterminent le type d’acétyleur lent ou rapide de chaque individu ; (2) les polymorphismes des gènes MX étudiés conjointement au niveau de chacun des gènes et au niveau de l’ensemble du pathway à l’aide d’une méthode exploratoire de type « gene-set ». Dans chacune de ces approches, les interactions avec la consommation de tabac ont été étudiées. Dans une dernière partie, nous avons cherché à identifier les polymorphismes des gènes MX prédictifs des concentrations sanguines de polluants organochlorés persistants (p,p’-DDE et PCB153) chez les témoins de l’étude CECILE. Le risque de cancer du sein était augmenté chez les femmes ayant un profil génétique NAT2 d’acétyleuses rapides par rapport aux femmes ayant un profil d’acétyleuses lentes. Parmi les acétyleuses lentes, les femmes fumeuses avaient un risque de cancer du sein augmenté par rapport aux non fumeuses indiquant l’existence d’une interaction tabac-NAT2. L’approche « gene-set » montrait que les polymorphismes au niveau de plusieurs gènes MX et au niveau de l’ensemble du pathway étaient associés collectivement au cancer du sein. L’association entre le cancer du sein et l’ensemble des polymorphismes du pathway XM était observée chez les fumeuses, indiquant le rôle de la consommation de tabac dans cette association. Enfin, nous avons montré l’effet du gène CYP2B6 en tant que déterminant des niveaux sanguins de p,p’-DDE et PCB153. Nos résultats mettent en évidence un rôle des gènes XM dans le cancer du sein qui peut être expliqué par leur fonction dans le métabolisme et l’élimination des cancérogènes environnementaux.

The xenobiotic metabolism (XM) genes involved in the activation and elimination of environmental carcinogens may modulate breast cancer risk, but their effects in breast cancer have been little studied and are poorly understood. The objectives of the PhD were to study the role of XM genes in breast cancer on the one hand, and in the biological levels of suspected breast carcinogens on the other. The analyses were based on a population-based case-control study on breast cancer (CECILE study). We investigated the association of breast cancer (1) with NAT2 gene variants that determine the type of slow or rapid acetylator in each individual; (2) with polymorphisms of XM genes that were studied jointly at the gene and at the XM pathway level using a gene set method. In each of these approaches, interactions with tobacco consumption were studied. In a final section, we sought to identify polymorphisms of XM genes that predict blood concentrations of persistent organochlorine pollutants (p,p'-DDE and PCB153) among the controls of the CECILE study.The risk of breast cancer was increased in women with a NAT2 genetic profile of rapid acetylators compared to women with a profile of slow acetylators. Among slow acetylators, current smokers had an increased risk of breast cancer compared to non-smokers, indicating an interaction between tobacco smoking and NAT2 genotype. The gene set approach showed that polymorphisms at the level of some XM genes and at the level of the entire pathway were collectively associated with breast cancer. The association between breast cancer and all pathway XM polymorphisms was observed in female smokers, indicating a role for tobacco smoking in this association. Finally, we have shown that CYP2B6 gene was a determinant of blood levels of p,p'-DDE and PCB153. Our results highlight a role of XM genes in breast cancer that is explained by their function in the metabolism and elimination of environmental carcinogens.