Conception, synthèse, évaluation biologique de molécules duales inhibitrices de la tubuline et HDAC et développement d’un système catalytique efficace pour l’hydratation d’alcyne

Concept, synthesis, biological evaluation of tubulin and HDAC dual inhibitory molecules and development of an efficient catalytic system of alkyne hydration

• Auteur / Autrice : Hsin-Ping Lin
• Direction : Mouâd Alami, Abdallah Hamzé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 21/12/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Cachet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mouâd Alami, Abdallah Hamzé, Xavier Cachet, Adam Daich, Erwan Le Gall
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Adam Daich, Erwan Le Gall

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tubulines

Hydratation

Catalyse

Mots clés libres

Agents anti-Vasculaire

Des histones désacétylases

Molécules duales

Isocombrétastine A-4

Catalyse

Hydratation

Vascular targeting agent

Histone deacetylase inhibitor

Multi-Targeted drug

Isocombretastatin A-4

Catalytsis

Hydration

Résumé

Ce travail rapporte la synthèse et l'évaluation biologique des molécules hybrides de type isocombrétastatine A-4/belinostat. L'évaluation biologique de cette nouvelle série nous a permis d'identifier deux molécules inhibitrices de la polymérisation de la tubuline ainsi que de la HDAC8 possédant une puissante activité anti-proliférative dans la gamme du nanomolaire. De plus, nous démontrons que le système de catalyseur PtO2/PTSA-MeOH/H2O est très efficace pour convertir les alcynes internes et terminaux en cétones et qu’il est compatible avec une grande variété de groupes fonctionnels.

In this work, we report the synthesis and biological evaluation of isocombretastatin A-4/belinostat hybrid molecules. The biological evaluation of these new series has identified two molecules with potent anti-proliferative activity in the nanomolar range, which exhibit inhibitory activity on tubulin assembly and HDAC8. Second, we demonstrate that the PtO2/PTSA-MeOH/H2O catalyst system is very efficient in converting internal and terminal alkynes to ketones and that it is compatible with a wide variety of functional groups.