Thèse soutenue

Développement de nanomédicaments innovants pour vaincre la douleur : une alternative à la morphine

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Auteur / Autrice : Jiao Feng
Direction : Patrick CouvreurSinda Lepêtre-Mouelhi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
Date : Soutenance le 14/12/2018
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Elias Fattal
Examinateurs / Examinatrices : Patrick Couvreur, Sinda Lepêtre-Mouelhi, Elias Fattal, Maria José Blanco Prieto, Juergen Siepmann, Philippe Karoyan, Michel Hamon
Rapporteurs / Rapporteuses : Maria José Blanco Prieto, Juergen Siepmann

Résumé

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Les neuropeptides endogènes chez l’homme, tels que les enképhalines et endomorphines, ont un potentiel thérapeutique considérable dans le traitement de la douleur. Ils agissent en activant les récepteurs opioïdes qui sont très largement distribués dans le système nerveux central ainsi que dans plusieurs tissus périphériques. Ces neuropeptides présentent, cependant, un certain nombre d’inconvénients qui limitent de manière importante leur efficacité thérapeutique. Tout d’abord, en raison de leur hydrophilie, ils ne passent pas la barrière sang/système nerveux, ce qui limite leur accès aux récepteurs opioïdes. De plus, ils présentent un temps de demi-vie plasmatique relativement court du fait d’une métabolisation rapide. Enfin, pour être efficaces, ces neuropeptides devraient résister à la protéolyse dans le système circulatoire et être suffisamment hydrophobes pour traverser ces barrières hémato-nerveuses.Le but de la thèse a consisté à créer de nouveaux nanomédicaments à base d’endorphines pour vectoriser et combattre la douleur de manière efficace.. Dans ce but, a été établi une liaison chimique covalente, enzymatiquement clivable (ester ou amide), entre le squalène (SQ, un lipide naturel et biocompatible) et le neuropeptide. Ce couplage donne lieu à des prodrogues qui ont la capacité de s'auto-assembler en nanoparticules (NPs) dans l'eau sans l’aide d'un agent tensio-actif. D’une manière générale, cette technologie présente de nombreux avantages tels qu’un taux de charge élevé en principe actif, une protection efficace de celui-ci vis-à-vis de la métabolisation et l’absence de phénomène de « burst release ».Durant ce travail de thèse, nous avons pu montrer pour la première fois que les Leu-enképhalines (LENK) pouvaient devenir efficaces pharmacologiquement une fois couplées au squalène, via une liaison amide (Am), ou via un bras espaceur, tel que le dioxycarbonyl (Diox), ou le diglycolate (Dig). Les prodrogues résultant de ce couplage ont toutes montré des propriétés d’auto-assemblage en milieu aqueux. Cette nanoformulation à base de squalène a permis, d’une part de protéger la LENK de la métabolisation rapide dans le plasma et d’autre part, de lui conférer un effet anti-hyperalgésique significatif dans un modèle de douleur inflammatoire induite chez le rat par la carragénine (test de Hargreaves). Il est important de souligner que cet effet anti-hyperalgésique a duré 3 fois plus longtemps qu’avec la morphine. Un prétraitement avec un antagoniste des récepteurs opioїdes imperméable à la BHE, comme la méthylnaloxone a complètement antagonisé l’effet anti-hyperalgésique des nanoparticules de LENK-SQ, démontrant ainsi que celles-ci agissent via les récepteurs opioïdes périphériques. De plus, l’étude de biodistribution de NPs LENK-SQ fluorescentes a montré une forte accumulation des celles-ci au niveau de la patte œdémateuse, mais aussi dans le foie, la rate et les poumons alors qu’aucun signal n’a pu être détecté au niveau cérébral, ce qui confirme bien l’effet périphérique de ces nanoparticules. Enfin, des études toxicologiques ont montré que malgré l’accumulation des NPs dans le foie, les taux d’aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) n’ont pas augmenté garantissant ainsi l’innocuité des NPs LENK-SQ après leur injection i.v. Cette étude représente une approche innovante et prometteuse permettant une distribution ciblée du neuropeptide endogène LENK dans les tissus œdémateux pour soulager efficacement la douleur inflammatoire.