Thèse soutenue

Inactivation et activation de régions chromosomiques par des modifications épigénétiques. Mécanismes impliqués et rôle dans la progression tumorale dans les cancers de la vessie

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Auteur / Autrice : Jennifer Wong
Direction : François Radvanyi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 27/11/2018
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes moléculaires du développement de la glande mammaire
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Yves Allory
Examinateurs / Examinatrices : François Radvanyi, Yves Allory, Franck Tirode, Frédéric Devaux, Jacqueline Lehmann-Che, Ivan Bièche, Jérôme Cros
Rapporteurs / Rapporteuses : Franck Tirode, Frédéric Devaux

Résumé

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Dans les cancers, la transcription des gènes peut être altérée par des mécanismes génétiques ou épigénétiques. En 2011, mon laboratoire a montré que la progression des cancers de la vessie pouvait être liée à un mécanisme épigénétique appelé MRES (« Mutiple Regional Epigenetic Silencing »). Les tumeurs possédant ce phénotype présentent une inactivation simultanée de gènes voisins dans 7 régions du génome. A l’aide d’une nouvelle approche bio-informatique : « SegCorr », nous avons identifié plus de 400 régions du génome dont l’expression des gènes est corrélée indépendamment du nombre de copie du gène. Ces régions se répartissent en 7 groupes et sont associées à 6 phénotypes de cancer de la vessie. De plus, l’extinction de l’expression des gènes d’une faible proportion de régions est associée à la méthylation de l’ADN et/ou une perte sur les histones de de marques d’activation de la transcription : H3K9ac et H3K4me3 ou des gains de marques de répression de la transcription : H3K27me3 et H3K9me3. Grâce au nouvel algorithme « Musette », J’ai montré que le phénotype MRES n’était probablement pas dû à des altérations génétiques. Enfin, pour comprendre à quel stade de la progression tumorale du cancer de la vessie le phénotype MRES pourrait apparaître, j’ai montré que les tumeurs de cancer de vessie induites chez les souris par ingestion d’un carcinogène (N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine) pouvait être un bon modèle d’étude.