Nanoformulation d'une molécule antirétrovirale pour le ciblage des réservoirs du VIH-1

Nanoformulation of an antiretroviral drug for the targeting of HIV-1 reservoirs

• Auteur / Autrice : Marion Quaillet
• Direction : Elias Fattal, Hervé Hillaireau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 30/11/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Amélie Bochot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elias Fattal, Hervé Hillaireau, Amélie Bochot, Florence Gazeau, Véronique Préat, Ariane Boudier, Marie-Lise Gougeon, Pascale Kousignian
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Gazeau, Véronique Préat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Enfuvirtide

Infections à VIH

Chitosane

Nanogels

Mots clés libres

Nanovecteurs

Vih

Enfuvirtide

Chitosane

Réservoirs viraux

Ciblage ganglionnaire

Nanocarriers

Hiv

Enfuvirtide

Chitosan

Viral reservoir

Lymp node targeting

Résumé

Bien que les multithérapies aient révolutionné le traitement de l'infection VIH, ces traitements échouent aujourd'hui encore à éradiquer le virus de l'organisme. En cause, la faible accessibilité des antirétroviraux à certains tissus, notamment lymphoïdes, empêche l'élimination du virus dans ces réservoirs de l'infection. C’est actuellement un des principaux freins aux interruptions thérapeutiques, avec pour conséquence des traitements à vie pour les patients. Or les traitements actuels sont particulièrement contraignants pour le patient avec des prises multiples et quotidiennes d’antirétroviraux, ce qui limite leurs observances et leur qualité de vie.Au cours de cette thèse, des nanogels à base de chitosane ont été conçus et évalués au niveau cellulaire pour l’administration de l'enfuvirtide, un inhibiteur de fusion. La délivrance cellulaire de l'enfuvirtide a été modulée par les propriétés physico-chimiques des nanogels. Les nanogels ont également permis de maintenir l'activité antivirale de l'enfuvirtide sur les cellules infectées par le VIH. Quant aux études in vivo, elles ont montré le potentiel des nanogels pour cibler les ganglions lymphatiques, par voie sous-cutanée. De plus, les nanogels ont été incorporés dans un implant biodégradable à formation in situ. Après injection sous-cutanée, ces implants ont montré une libération prolongée sur plusieurs jours des nanogels.

Although highly active antiretroviral therapies (HAART) have significantly improved the HIV infection treatment, important hurdles remain towards an HIV cure. Due to their low bioavailability, penetration and/or residence time, antiretrovirals have restricted access to tissue compartments such as lymphoid tissue and latent HIV reservoirs. Reservoirs prevent the eradication of the virus and result in a lifelong treatment for HIV infected patients. Currently, compliance and the patient quality of life are limited by dose frequency.During this thesis, chitosan-based nanogels are developed and evaluated for the enfuvirtide delivery, an HIV-1 fusion inhibitor peptide. The cellular distribution of enfuvirtide delivered as nanogels show the combined effect of physicochemical properties in terms of particle size and surface charge. Nanogels also maintain the antiviral activity of enfuvirtide on HIV-infected cells. In vivo studies, after subcutaneous administration in mice, demonstrate the ability of nanogels to target lymph nodes. Furthermore, nanogels were incorporated in an in situ forming implant. After subcutaneous injection, the implant allows gradual release of nanogels over several days.