Couplage oxydant d'énolates et chimie microfluidique : deux nouvelles approches pour la synthèse énantiosélective d'acides α-aminés quaternaires par Mémoire de Chiralité

Oxidative coupling of enolates and microflow chemistry : two new approaches for the synthesis of quaternary α-amino acids by Memory of Chirality

• Auteur / Autrice : Antonin Mambrini
• Direction : Valérie Alezra
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 08/11/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....) - Kyoto university
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Grimaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Alezra, Laurence Grimaud, Julien Legros, Malek Nechab, Yvan Six, Cyrille Kouklovsky
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Julien Legros, Malek Nechab

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse en flux continu

Réactions radicalaires

Stéréosélectivité

Acides aminés à chaîne ramifiée

Mots clés libres

Acides α-aminés quaternaires

Synthèse asymétrique

Mémoire de Chiralité

Couplage oxydant d'énolates

Chimie microfluidique

Quaternary α-amino acids

Asymmetric synthesis

Memory of Chirality

Oxidative coupling of enolates

Microfluidic chemistry

Résumé

Les acides α-aminés quaternaires permettent l’accès à des structures et dérivés peptidiques présentant des propriétés biologiques intéressantes. De nombreuses voies de synthèses asymétriques sont décrites dans la littérature. La voie de synthèse la plus utilisée est l’alkylation d’acides α-aminés tertiaires. Dans les versions énantioselectives décrites, peu utilisent la chiralité initiale des acides α-aminés tertiaires comme inducteurs de chiralité. La mémoire de chiralité est un des principes permettant l’accès à des acides α-aminés quaternaires énantioenrichis avec, comme unique source de chiralité, la chiralité initiale centrale des acides α-aminés tertiaires. Les objectifs de cette thèse sont de développer de nouveaux procédés pour la synthèse d’acides α-aminés quaternaires par mémoire de chiralité. Deux axes principaux ont été étudiés : 1) Le couplage oxydant d’énolates par mémoire de chiralité permettant l’accès à de nouveaux acides α-aminés quaternaires. 2) L’alkylation par mémoire de chiralité dans des microréacteurs basés sur l’adaptation en flux continu des travaux antérieurs du laboratoire ce qui permet la synthèse reproductible d’une quantité plus importante d’acides α-aminés quaternaires. Ces deux axes ont été étudiés afin d’améliorer la stratégie de synthèse d’acides α-aminés par mémoire de chiralité précédemment développée au laboratoire.

Quaternary α-amino acids allow access to molecular structures and peptides derivatives with interesting biological activites. Many asymmetric synthesis are described in the literature. The most common one is the alkylation of tertiary α-amino acids. Only few methods use the chirality of the starting material as a chiral inductor. Among them, Memory of Chirality is one strategy allowing the access to enantioenriched quaternary α-amino acids using, as a unique source of chirality, the central initial chirality of tertiary α-amino acids. The objective of this PhD is the investigation of new methods for the quaternary α-amino acid synthesis by Memory of Chirality. Two main axes have been studied: 1) Oxidative heterocoupling of enolates by Memory of Chirality that allow access to new enantioenriched quaternary α-amino acids. 2) Alkylation by Memory of Chirality using a microflow system with the objective to adapt in continuous flow the previous works performed in our laboratory. That would allow the reproductible and scalable synthesis of enantioenriched quaternary α-amino acids. This two axes enable the improvement of the synthesis of quaternary α-amino acid synthesis by Memory of Chirality strategy previously developed in our laboratory.