Apports de la modélisation causale dans l’évaluation des immunothérapies à partir de données observationnelles

Contribution of the Causal Model in the Evaluation of Immunotherapy Based on Observational Data

• Auteur / Autrice : Vahé Asvatourian
• Direction : Emilie Lanoy, Stefan Michiels
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - biostatistiques
• Date : Soutenance le 09/11/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) - Service de biostatistique et d'épidémiologie (Villejuif (Val de Marne))
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Jean Bouyer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emilie Lanoy, Stefan Michiels, Jean Bouyer, Grégory Nuel, Vivian Viallon, Vanessa Didelez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Grégory Nuel, Vivian Viallon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mélanome

Apprentissage machine

Biostatistiques

Graphes de lien

Médecine personnalisée

Statistique bayésienne

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Modelisation causale

Immunothérapies

Données observationnelles

Réseau Bayésien

Causal model

Immunotherapy

Observational data

Bayesian network

Résumé

De nouveaux traitements comme l’immunothérapie ont été proposés en oncologie. Ils sont basés sur les mécanismes de régulation du système immunitaire. Cependant tous les patients ne répondent pas à ces nouveaux traitements. Afin de pouvoir les identifier, on mesure l’association des marqueurs immunologiques exprimés à la réponse au traitement ainsi qu’à la toxicité à l’instaurationdu traitement et leur évolution sous traitement. En situation observationnelle, l’absence de tirage au sort empêche la comparabilité des groupes et l'effet mesuré est juste une mesure d'association. Les méthodes d’inférence causalepermettent dans certains cas, après avoir identifié les sources de biais de par la construction de diagrammes acycliques dirigés (DAG), d'atteindre l’interchangeabilité conditionnelle entre exposés et non exposés etpermettent l’estimation d’effets causaux. Dans les cas les plus simples où le nombre de variables est faible, il est possible de dessiner leDAG à partir d’expertise. Dans les situations où le nombre de variables explosent, des algorithmes d’apprentissage ont été proposés pour retrouver la structure de ces graphes. Néanmoins ces algorithmes font d’une part l’hypothèse qu’aucune information n’est connue et n’ont été développés que dans les cas où les covariables sont mesurés à un seul temps. L’objectif de cette thèse est donc de développer ces méthodes d’apprentissages de graphes à des données répétées, puis d’intégrer des connaissances a priori pour améliorer l’estimation de ceux-ci. Une fois les graphes appris les modèles causaux peuvent être appliqués sur les biomarkers immunologiques répétés pour détecter ceux qui sont associés à laréponse et/ou la toxicité.

In oncology, new treatments such as immunotherapy have been proposed, which are based on regulation of the immune system. However, not all treated patient have a long-term benefit of the treatment. To identify those patients who benefit most, we measured markers of the immune system expressed at treatment initiation and across time. In an observational study, the lack of randomization makes the groups not comparable and the effect measured is just an association. In this context, causal inference methods allow in some cases, after having identified all biases by constructing a directed acyclic graph (DAG), to get close to the case of conditional exchangeability between exposed and non-exposed subjects and thus estimating causal effects.In the most simple cases, where the number of variables is low, it is possible to draw the DAG with experts’ beliefs. Whereas in the situation where the number of variables rises, learning algorithms have been proposed in order to estimate the structure of the graphs. Nevertheless, these algorithms make the assumptions that any a priori information between the markers is known and have mainly been developed in the setting in which covariates are measured only once. The objective of this thesis is to develop learning methods of graphs for taking repeated measures into account, and reduce the space search by using a priori expert knowledge. Based on these graphs, we estimate causal effects of the repeated immune markers on treatment response and/or toxicity.