Perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons chez le rongeur : de la délivrance de nanoparticules à une thérapie pour la maladie d’Alzheimer

Ultrasound Induced Blood-brain Barrier Opening on Rodents : from Nanoparticles Delivery to a Therapy for Alzheimer’s Disease

• Auteur / Autrice : Matthieu Gerstenmayer
• Direction : Cyril Poupon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imagerie et physique médicale
• Date : Soutenance le 12/11/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Electrical, optical, bio : physics and engineering (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité d'Imagerie par Résonance Magnétique et de Spectroscopie (Gif-sur-Yvette)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Boutin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyril Poupon, Hervé Boutin, Cyril Lafon, Chrit Moonen, Benoît Larrat, Karine Cambon, Marie Sarazin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cyril Lafon, Chrit Moonen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alzheimer, Maladie d'

Ultrasons en médecine

Imagerie par résonance magnétique

Barrière hématoencéphalique

Imagerie moléculaire

Mots clés libres

Irm

Barrière hémato-encéphalique

Maladie d' Alzheimer

Ultrasons

Alzheimer's disease

Mri

Blood-brain barrier

Ultrasound

Résumé

La barrière hémato-encéphalique (BHE) régule finement l’apport en oxygène et en nutriments du cerveau et le protège d’éventuels pathogènes, notamment en bloquant le passage des molécules de poids moléculaire supérieur à 400 Da. Malheureusement, cette barrière est un obstacle à la délivrance de nombreux médicaments. Les ultrasons focalisés de basse intensité, combinés avec des microbulles, représentent un outil de choix pour perméabiliser la BHE, de façon sûre et réversible, et ainsi permettre de délivrer efficacement des médicaments ou des agents de contraste dans le cerveau. Dans la première partie de ma thèse, j’ai développé de nouvelles stratégies ultrasonores de perméabilisation de la BHE chez le rongeur. J’ai mesuré l’atténuation du faisceau ultrasonore par le crâne et étudié l’influence des paramètres acoustiques sur l’intensité et la durée de la perméabilisation. Ces développements m’ont ensuite permis de délivrer des nanoparticules dans le cerveau de rongeurs et d’observer cette délivrance par imagerie par résonance magnétique (IRM), tomographie par émission de positrons, imagerie de contraste de phase par rayons-X, spectrométrie de masse ou encore histologie. La seconde partie de mon travail a porté sur l’application de cette technologie ultrasonore à la maladie d’Alzheimer (MA). J’ai tout d’abord optimisé un protocole IRM T2* à très haute résolution permettant l’imagerie ex vivo des plaques amyloïdes de souris modèles de la MA. J’ai développé un traitement semi-automatique des images pour détecter et quantifier la charge amyloïde dans le cortex. Enfin, j’ai évalué la perméabilisation répétée de la BHE en tant que thérapie pour la MA et démontré que des perméabilisations répétées de la BHE pouvaient avoir un effet bénéfique sur la mémoire de rongeurs modèles de la maladie.

The blood-brain barrier (BBB) plays a crucial role in maintaining the hemostasis of the brain and protects it from pathogens. The BBB prevents molecules with a molecular weight higher than 400 Da to enter the brain. Crucial, the BBB becomes a limit to deliver drugs to the brain. Low intensity focused ultrasound and microbubbles are a unique tool to open the BBB, in a safe and reversible way, to deliver drugs to the brain. The first part of the PhD was dedicated to developing new strategies for BBB opening. To do so, I measured the attenuation of the ultrasound beam by the skull and studied the dependency of the intensity and of the duration of the BBB opening on the acoustic parameters. Thanks to these developments, I was able to deliver many kinds of nanoparticles to rodent brains and I could observe their delivery with techniques such as magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography, phase-contrast X-ray imaging, mass spectroscopy or histology. The second part of my PhD was focused on applying this technology to Alzheimer’s disease (AD). I optimized a T2* MRI protocol at very high resolution for ex vivo imaging of amyloid plaques in the cortex of mice modeling AD. I developed a semi-automatic image treatment to detect and quantify the amyloid load. Finally, I tested a repeated BBB opening as a therapy for AD and showed that repeated BBB openings could have a beneficial impact on the memory on rodents modeling AD.