Thèse soutenue

Analyse systémique des sous-populations de cellules immunitaires et réseaux de communication intercellulaires dans les tumeurs du sein humaines

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Auteur / Autrice : Floriane Noël
Direction : Vassili Soumelis
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 29/10/2018
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité et cancer (Paris ; 2009)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Fabrice André
Examinateurs / Examinatrices : Vassili Soumelis, Fabrice André, Antonio Rausell, Jenny Valladeau, Ioannis Xenarios, Alexandre Escargueil
Rapporteurs / Rapporteuses : Antonio Rausell, Jenny Valladeau

Résumé

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La communication intercellulaire est à la base de l'organisation d'ordre supérieur observée dans les tissus, les organes et l'organisme. Comprendre la communication intercellulaire et ses mécanismes sous-jacents qui sont impliqués dans le cancer est essentiel. Le microenvironnement des tumeurs du sein est composé d'une grande diversité cellulaire, telle que les cellules endothéliales, stromales ou immunitaires, qui peuvent influencer la progression tumorale ainsi que la réponse au traitement. Parmi les différentes populations de cellules immunitaires, les sous-populations de cellules dendritiques (DCs) intègrent les signaux du microenvironnement puis joue un rôle critique en orchestrant le développement d’une réponse immunitaire spécifique par activation des lymphocytes T. Cependant, les différentes fonctions de ces sous-populations et leurs interactions au sein du microenvironnement tumoral restent mal décrites. L’objectif principal de ma thèse a été de comprendre l'impact du microenvironnement tumorale du sein sur les sous-populations de DCs par analyse systémique. Nous avons utilisé le séquençage de l'ARN pour analyser systématiquement les transcriptomes des pré-DC plasmacytoïdes infiltrant les tumeurs (pDC), les populations cellulaires enrichies pour les DC classiques de type 1 (cDC1e), les DC classiques de type 2, les DC CD14+ et les monocytes-macrophages chez des patientes atteintes de cancer primitif du sein luminal et cancer du sein triple négatif. Nous avons constaté que la reprogrammation transcriptionnelle des cellules présentatrices d’antigène infiltrant la tumeur est spécifique à un sous-ensemble. Ces résultats suggèrent une interaction complexe entre l'ontogenèse et l'empreinte tissulaire dans le conditionnement de la diversité des DCs et de leur fonction dans le cancer.En second lieu, j'ai cherché à étudier les communications intercellulaires afin de comprendre comment les cellules intègrent les signaux de leur environnement. Nous avons développé ICELLNET, un outil pour reconstruire les réseaux de communication intercellulaires. Cette méthode quantitative originale, intégrant les interactions ligand-récepteur et l'expression génique spécifique à un type cellulaire, peut être appliquée automatiquement à tous profils transcriptomiques de population cellulaire, que ce soit dans divers contextes pathologiques ou d’autres domaines de la biologie.